肠道菌群：解锁生殖健康失衡的“隐藏钥匙”

　　生殖系统疾病是导致社会生育率下降、老龄化加剧的原因之一，严重危害人们的身心健康和生活质量。近年来我国不孕不育的发生率呈逐渐上升的趋势，世卫组织预测，不孕症将成为仅次于肿瘤和心血管疾病的21世纪第三重要疾病[1]。近年来，在针对生殖系统疾病发病机制的研究中发现，肠道菌群（GM）失衡与生殖系统疾病存在一定的关联性。正常情况下，人体GM处于动态平衡，维持人体正常功能，而患有生殖疾病的人群肠道中的微生态系统则会出现紊乱现象。

　　下面，我们从GM与生殖系统疾病的关联性，GM调控生殖系统的机制以及GM治疗生殖疾病的途径三个方面，来探讨GM作为生殖系统疾病的治疗靶标的前景。

人类肠道微生物组

　　肠道菌群在人体的数量最多，被称为"人类第二基因组"，人类胃肠道中定植了约100万亿微生物，与宿主形成相互依存的共生体，影响正常生理和疾病易感性[2]，肠道菌群可以参与碳水化合物、蛋白质、脂肪等营养物质吸收、消化及合成过程，以满足人体正常活动需要。GM及其代谢物是构建肠道化学屏障的关键，主要参与脂质及胆汁酸代谢、维生素合成以及短链脂肪酸的合成等多个生理过程，对免疫调节及抗炎功能至关重要。

肠道菌群与生殖系统疾病的关联性

　　女性无避孕性生活至少 12个月而未孕，称为不孕症，主要包括多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症以及宫颈癌等。因男方因素导致男女双方在规律性生活一年以上且未避孕情况下女方未能受孕的病症，称为不育症，常见症状包括精子数量减少和活力低下。研究发现，在这些生殖系统疾病中，患者GM组成存在显著异常。主要包括以下几种表现：

　　多囊卵巢综合征（PCOS）：一种由雄激素过多和雌二醇不足所诱发的疾病，患者卵泡发育异常。研究发现，PCOS患者肠道中普雷沃氏菌属（Prevotella）、肠球菌属（Enterococcus）丰度增加，乳杆菌属（Lactobacillus）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和梭状芽胞杆菌属（Clostridium）丰度降低[3]。

　　子宫内膜异位症（EMS）：患者不仅性激素水平紊乱，且细胞因子表达异常，是一种典型的慢性疾病；患者肠道中厚壁菌门（Firmicutes）/拟杆菌门（Bacteroidetes）比值升高，放线菌门（Actinobacteria）、蓝菌门（Cyanobacteria）、糖细菌门（Saccharibacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）和酸杆菌门（Acidobacteria）丰度增加，软壁菌门（Tenericutes）丰度降低[4]。

　　宫颈癌：该类患者肠道中拟杆菌属（Bacteroides）、普雷沃氏菌属（Prevotella）丰度增加，粪杆菌属（Faecalibacterium）、罗氏菌属（Roseburia）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和梭菌属（Clostiridium）丰度降低[5]。

　　不育症：常见症状包括精子数量减少和活力低下，研究发现，不育症患者粪便中拟杆菌属-普雷沃氏菌属的联合丰度与精子活力呈负相关，循环内毒素水平与拟杆菌属丰度呈正相关[6]。

肠道菌群调控生殖系统的机制

　　为了探究肠道菌群调控生殖系统的机制并判断GM能否作为生殖系统疾病的治疗靶标，研究人员通过动物实验以及细胞实验进行了大量研究，主要机制包括免疫炎症反应、内分泌系统、维生素代谢以及下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴等方面：

　　免疫炎症反应：GM通过调节免疫系统的平衡、影响免疫细胞活性以及产生代谢产物对宿主整体免疫系统产生影响, 进而调控生殖免疫微环境。研究表明，GM失衡时患者肠道内含有较高的内毒素（脂多糖）和促炎因子（如IL-8、IL-6、TNF-α）[7]。此外，GM能够产生支链脂肪酸及其他有毒代谢物诱发炎症反应。GM代谢物短链脂肪酸能够通过调控T细胞、巨噬细胞等免疫细胞的极化和分化，影响抗炎因子的产生，从而抑制炎症反应[8]。

　　内分泌系统：GM失衡扰乱了机体内环境的稳态，影响内分泌系统，导致类固醇激素、胰岛素等分泌紊乱，影响生殖系统。雌激素、雄激素与胰岛素是影响生殖系统的关键激素。GM能够通过产生β葡萄糖醛酸酶（β-GUS）等激素代谢酶，解离并重新激活雌激素，影响雌激素循环水平[9]。GM能够将糖皮质激素转化为雄激素。而GM和胰岛素抵抗之间的联系涉及胃肠道激素，该激素通过调节胰岛素分泌和食欲来影响胰岛素抵抗，同时也可以通过调节GM的组成和功能来进一步影响代谢健康。除此之外，GM及其代谢物还能够通过调控糖代谢与脂质代谢，从而改善卵巢功能和卵细胞质量[10]。

　　维生素代谢：维生素代谢主要影响精子发生和精子活力，主要包括维生素A、维生素K及B族维生素。研究发现，GM紊乱会导致维生素代谢异常，当维生素A缺乏时，A型精原干细胞不能向A1型分化，从而损害机体的生精能力[11]。维生素K能够改善精子活力，增加附睾精子数量，降低精子形态异常比例。此外，GM合成的B族维生素与男性生殖细胞和精子形成密切相关。

　　HPG轴：下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴与下丘脑-垂体-睾丸（HPT）轴分别调控女性与男性生殖系统。下丘脑炎症被认为是PCOS代谢、生殖及临床异质性的病理基础。GM代谢物短链脂肪酸能够通过肠-脑轴影响PCOS患者垂体和下丘脑的脂质代谢过程及免疫功能，并调控神经系统炎症因子的表达[12-13]。而GM则通过调控5-羟色胺（5-HT）和γ氨基丁酸（GABA）等神经递质的合成与释放，影响HPT轴对生殖系统的作用[14]。（详情请点击阅读原文）

肠道菌群治疗生殖系统疾病的途径

　　肠道菌群具有组成复杂、作用系统性等特点，在维持机体健康中扮演着关键角色。相较于传统的直接抗感染治疗，以肠道菌群为靶点的干预策略作用更为温和且整体，并具有更高的安全性。随着现代医学不断发展，通过恢复肠道菌群稳态的益生菌疗法已被应用于生殖疾病治疗。目前，以肠道菌群为靶点治疗生殖疾病主要有三条途径：微生态制剂干预（如特定益生菌/益生元/合生元）、粪便微生物群移植（FMT）和药物治疗。

　　微生态制剂干预：临床研究多应用乳杆菌（Lactobacillus）与双歧杆菌（Bifidobacterium）这两种益生菌来治疗生殖系统疾病。益生元是指一类不被宿主消化吸收，但能选择性地促进体内有益菌代谢和增殖，从而改善宿主健康的有机物质，益生元常用来治疗PCOS，并显著改善了患者的临床症状，此外，益生元还能够提高精子的质量和数量。而临床上更多应用作为益生菌与益生元（菊粉和低聚果糖）的复合制剂的合生元。

　　FMT：通过将健康供体的粪便悬浮液移植到受体患者的肠道内，能够改善某些生殖系统疾病。相关临床试验显示，接受FMT治疗的PCOS患者在胰岛素敏感性方面表现出积极的变化[15]。但因移植粪便中存在未知微生物和致病菌的限制，且患者较难接受而少有应用。

　　药物治疗：目前，药物治疗仍是临床治疗生殖疾病的一种重要治疗手段。二甲双胍和姜黄素能够调节GM中有益菌和有害菌之间的比例，缓解PCOS患者临床症状[16]。除此之外，中药在临床上也被应用于治疗生殖疾病。

结语与展望

　　GM作为一个复杂而动态的微生态系统，在生殖系统疾病的防治研究中展现出重要的调控潜力。它通过调节免疫稳态、影响激素代谢、维持黏膜屏障完整性以及代谢物的信号调控等多重机制，系统性参与生殖健康的调控。这种"多通路协同"的作用模式，比传统单一治疗更符合整体防治理念。

　　当我们出现月经紊乱、持续不适、反复感染或生育障碍等问题时，这也许不仅是"妇科的小毛病"，更可能是肠道微生态系统发出的"健康警报"，识别并重视这些信号，结合科学的菌群干预和整体健康支持，我们就能够更好地维护生殖功能，重建机体内在的平衡。目前，益生菌、益生元和饮食调整等微生态干预手段，因其作用全面、副作用小等特点，已成为改善生殖健康的新策略。未来，借助多组学整合分析、大数据及人工智能等先进技术深入解析其作用机制，并推进个体化临床应用的验证，有望为生殖系统疾病的管理开辟更精准、安全的新路径。

　　参考文献：

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　　作者简介：

　　赵亚琪：浙江理工大学研究生，研究领域为肠道菌群在生殖系统治疗方面的应用。

（作者：赵亚琪）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）