来自植物的脑功能卫士：槲皮素如何为阿尔茨海默病破局？

　　阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是老年期最常见的神经退行性疾病之一，占全球痴呆病例的 60%~80%。AD的主要临床表现是认知功能障碍、记忆丧失和由于大脑内部病理变化而导致的异常人格改变。令人遗憾的是，AD目前尚无根治方法，已有疗法只能暂时缓解部分症状，却无法阻断疾病进展。以胆碱酯酶抑制剂和天冬氨酸受体拮抗剂为代表的传统药物虽可短期改善认知功能，但并不能逆转AD的病理改变，而且往往伴随失眠、胃肠不适等副作用[1]。由于单一靶点药物难以对抗AD复杂的发病机制，科研人员将目光转向具有多靶点调控潜力的天然活性成分--槲皮素（Quercetin），它是一种具有显著抗氧化与抗炎活性的天然黄酮类化合物，近年来正逐渐成为AD治疗研究领域的新兴热点。

阿尔茨海默病

多因素驱动的神经退行性疾病

　　AD以进行性认知功能衰退为特征，其核心病理标志是在大脑中形成的淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结（NFT）。斑块主要由β淀粉样蛋白（Aβ）在神经元间沉积形成，缠结则是神经元内异常磷酸化的tau蛋白聚集所致。这些异常蛋白质堆积会破坏神经元功能，引发神经退化和脑网络损伤。AD的发病机制极为复杂，当前的科学共识认为，该病并非由单一因素引起，而是Aβ、tau异常以及炎症、氧化损伤等多因素复杂作用的结果[2]。正因如此，长期以来试图通过单一靶点（如仅清除淀粉样斑块）来治愈AD的研究屡屡受挫。如何从多层面保护大脑神经元，延缓甚至阻断这些致病过程，已成为AD治疗研究的关键难题。

槲皮素

大自然馈赠的多功能"黄酮战士"

　　槲皮素是一种广泛存在于植物界的天然黄酮类化合物，它分布于多种果蔬、叶类植物及中草药中，尤其在洋葱、莴苣、西红柿、苹果、浆果、甘蓝、茶叶以及银杏叶、贯叶连翘等药用植物中含量较高[3]。作为一类古老的植物次生代谢产物，槲皮素已展现出多种药理活性，如抗炎、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、代谢调节及免疫调节等[4]。在神经系统方面，研究发现，在细胞和动物模型中，槲皮素对脑神经元具有明显的保护作用，如减少氧化损伤、抑制神经炎症，以及改善AD模型动物的记忆和认知功能等[5]。因此，这种"从厨房走向药柜"的天然分子，或许能为对抗AD带来新思路。

槲皮素的来源

对抗AD

槲皮素的多靶点"作战"策略

　　大量研究发现，槲皮素可以通过多重机制对抗AD的病理过程，其"武器库"主要包括抗氧化、抗炎以及抗Aβ和抗tau等方面：

　　抗氧化：氧化应激是AD脑内的一大"杀手"，槲皮素作为强抗氧化剂，能够直接清除过量的自由基，减轻它们对神经元的破坏。同时，槲皮素还可以激活细胞内的抗氧化应答通路，例如槲皮素通过激活Nrf2通路，上调保护性酶类如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和血红素加氧酶-1等的生成，提升神经细胞对抗氧化应激的能力[6-7]。

　　抗炎：持续的神经炎症在AD中扮演着推波助澜的角色，加速了认知能力下降和AD其他症状的发生和发展。槲皮素的抗炎作用主要通过抑制促炎信号通路，尤其是阻断NF-κB的激活来实现。研究表明，槲皮素能够抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，从而减少促炎因子如TNF-α、IL-6和IL-1β的释放。此外，槲皮素还能下调炎症相关酶，如环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。通过平息脑内的慢性炎症，槲皮素有助于营造一个低炎症、低刺激性的脑内微环境，从而维持神经元的功能稳定性，延缓其退行性病变，最终起到神经保护的作用[8-9]。

　　抗Aβ：在AD的淀粉样蛋白级联反应中，β分泌酶1（BACE1）是将淀粉样前体蛋白（APP）切割生成Aβ肽的关键酶。研究发现，在AD小鼠模型中，通过摄入富含芦丁或槲皮素的饮食能显著降低脑裂解物中的BACE1活性和APP表达，这有助于减少Aβ肽的产生[10]。此外，槲皮素通过直接与Aβ肽结合并改变其构象来减少Aβ肽的聚集和寡聚化[11]。因此，槲皮素不仅可以对Aβ生成的早期阶段进行干预，还可以抑制Aβ聚集这一级联反应的下游阶段。

　　抗tau：tau病理学主要指tau蛋白的异常磷酸化及其引发的NFT形成。研究表明，槲皮素在抑制tau相关病理方面展现出显著潜力。动物实验结果显示，在AD模型小鼠中给予槲皮素可有效降低tau蛋白的高磷酸化水平，减少神经元内NFT的积累。其作用机制涉及双重调控：一方面，槲皮素通过抑制GSK-3β等促磷酸化激酶的活性，抑制tau蛋白异常磷酸化的发生；另一方面，它还能激活去磷酸化酶，尤其是蛋白磷酸酶2A（PP2A），增强对异常磷酸化tau的清除能力[12-13]。通过这两方面协同作用，槲皮素有助于阻断有毒纤维缠结的形成，从而减缓神经元结构和功能的退行性改变。

槲皮素改善AD的机制

结语

展望

　　槲皮素作为一种天然来源的多功能黄酮类化合物，在AD的防治研究中展现出显著的神经保护潜力。其通过抗氧化、抗炎、抑制Aβ生成与聚集、干预tau蛋白异常磷酸化等多重机制，针对AD的核心病理过程发挥综合调控作用。相较于传统的单一靶点治疗，槲皮素这种"多管齐下"的作用模式更加契合当前AD的"多机制协同干预"的研究趋势。尽管仍需更多临床证据验证其有效性和安全性，但现有研究已为槲皮素作为神经退行性疾病干预候选分子奠定了良好基础。展望未来，通过剂型优化、生物利用度提升及临床转化研究的推进，槲皮素有望成为延缓认知退化的潜在营养干预或辅助治疗手段之一。（详情请点击阅读原文）

　　参考文献

　　[1] Kaur K, Kulkarni Y A, Wairkar S. Exploring the potential of quercetin in Alzheimer's disease: pharmacodynamics, pharmacokinetics, and nanodelivery systems. Brain Res, 2024, 1834: 148905

　　[2] Moloney C M, Lowe V J, Murray M E. Visualization of neurofibrillary tangle maturity in Alzheimer's disease: a clinicopathologic perspective for biomarker research. Alzheimers Dement, 2021, 17(9): 1554-1574

　　[3] Wan M L Y, Co V A, El-Nezami H. Dietary polyphenol impact on gut health and microbiota. Crit Rev Food Sci Nutr, 2021, 61(4): 690-711

　　[4] Chen J, Li G, Sun C, et al. Chemistry, pharmacokinetics, pharmacological activities, and toxicity of Quercitrin. Phytother Res, 2022, 36(4): 1545-1575

　　[5] Goyal R, Mittal G, Khurana S, et al. Insights on quercetin therapeutic potential for neurodegenerative diseases and its nano-technological perspectives. Curr Pharm Biotechnol, 2024, 25(9): 1132-1141

　　[6] Qi W, Qi W, Xiong D, et al. Quercetin: its antioxidant mechanism, antibacterial properties and potential application in prevention and control of toxipathy. Molecules, 2022, 27(19): 6545

　　[7] Hussein R M, Kandeil M A, Soliman H M, et al. Effect of quercetin-loaded poly (lactic-co-glycolic) acid nanoparticles on lipopolysaccharide-induced memory decline, oxidative stress, amyloidogenesis, neurotransmission, and Nrf2/HO-1 expression. Heliyon, 2024, 10(1): e23527

　　[8] Kumari S, Dhapola R, Sharma P, et al. Implicative role of cytokines in neuroinflammation mediated AD and associated signaling pathways: Current progress in molecular signaling and therapeutics. Ageing Res Rev, 2023, 92: 102098

　　[9] Jazvinšćak Jembrek M, Oršolić N, Mandić L, et al. Anti-oxidative, anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of flavonols: targeting Nrf2, NF-κB and p53 pathways in neurodegeneration. Antioxidants: Basel, 2021, 10(10): 1628

　　[10] Bermejo-Bescós P, Jiménez-Aliaga K L, Benedí J, et al. A diet containing rutin ameliorates brain intracellular redox homeostasis in a mouse model of Alzheimer's disease. Int J Mol Sci, 2023, 24(5): 4863

　　[11] Fang M, Wang X, Su K, et al. Inhibition effect and molecular mechanisms of quercetin on the Aβ42 dimer: a molecular dynamics simulation study. ACS Omega, 2023, 8(20): 18009-18018

　　[12] Jiang W, Luo T, Li S, et al. Quercetin protects against okadaic acid-induced injury via MAPK and PI3K/Akt/GSK3β signaling pathways in HT22 hippocampal neurons. PLoS One, 2016, 11(4): e0152371

　　[13] Park D J, Kang J B, Shah M A, et al. Quercetin alleviates the injury-induced decrease of protein phosphatase 2A subunit B in cerebral ischemic animal model and glutamate-exposed HT22 cells. J Vet Med Sci, 2019, 81(7): 1047-1054

　　作者简介

　　张钰梦：国家烟草质量监督检验中心研究生，研究领域为天然活性成分在神经退行性疾病防治中的应用。

（作者：张钰梦）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）