P21在性激素肿瘤中的“阴阳”变奏

　　细胞分裂通过细胞周期来完成，细胞周期包括分裂间期（G期）和分裂期（M期）两个主要阶段，其中分裂间期又细分为G1期（DNA合成准备）、S期（DNA合成）和G2期（分裂准备）。细胞周期的运转必须严丝合缝，任何一步出错都可能导致严重后果，如发育障碍甚至肿瘤发生。P21的重要作用正是体现在细胞周期的调控之中。

　　打个比方，细胞周期好比一辆性能优良的汽车，不仅需要发动机和油门，还需要一个关键装置--刹车。细胞周期是一部"特别"的汽车，周期蛋白依赖性激酶（CDK）如同"引擎"，而细胞周期素（Cyclin）则像"油门"，一旦点火成功、踩下油门，细胞周期的旅程便随之启动。一辆车如果只有油门而没有刹车，后果将非常危险；同样，如果细胞一直处于"猛踩油门"的状态，就会不受控制地疯狂分裂，这正是肿瘤发生的重要原因之一。

　　这辆"细胞周期汽车"还有一个特殊之处--它在不同阶段使用不同的引擎和油门组合。具体来说，G1期对应CDK4/6与Cyclin D1的组合，S期对应CDK2与Cyclin E1的组合，G2/M期则换为CDK1与B型周期素的组合（A型周期素也对应CDK1，但可同时在S期和M期发挥作用）。那么刹车呢？与"特别"的引擎-油门组合一样，刹车同样具有特殊性，P21就是细胞周期中一套"特别"的刹车装置。

　　统计学分析表明，不同类型的肿瘤，尤其是与性激素相关的肿瘤，往往与不同的CDK-Cyclin组合异常有关。据报道，乳腺癌主要与CDK4/6及Cyclin D1的异常相关，子宫内膜癌与CDK2和Cyclin E1的异常相关，卵巢癌情况与之类似。P21作为刹车，其经典作用靶点是CDK2（即主要针对CDK2这个引擎发挥"刹车"作用）。但研究发现，P21与肿瘤严重程度的关系在乳腺癌和子宫内膜癌中恰恰相反[1]。进一步研究表明，P21在初期低浓度时（G1早期）会稳定CDK4/6-Cyclin D1复合物，随着浓度升高，才会对CDK2发挥抑制作用。因此，考察不同肿瘤的引擎-油门组合及其对应的刹车系统，是理解肿瘤发生机制的一个重要视角。细胞周期中存在多种刹车机制，但P21这个刹车显得更加"特别"。

图1 作为细胞周期多面手的P21

　　与其他刹车相比，P21还是一个多面手（图1）。例如，其结构上具有专门作用于DNA聚合酶辅助因子--增殖细胞核抗原（PCNA）的结构模体（motif），这使得P21还能够调节DNA合成，从而影响S期进程。到了G2/M期，P21还能抑制CDK1，阻止细胞带着损伤的DNA仓促进入分裂期[2]。可见，P21这个刹车系统并不简单，非常"特别"：只要细胞出现问题，它能在多个节点同时"踩下刹车"，确保有问题的细胞不会"闯红灯"。

　　性激素是人体内重要的激素，包括雌激素、雄激素、孕激素等，两性差异均源于这些激素的作用。女性月经周期就严格受到这些激素的调控。细胞周期调控异常是肿瘤发生的重要原因之一，而不同激素及其不同浓度都会对肿瘤产生重要影响。例如，雌激素对女性健康具有保护作用，包括促进大脑发育[3]和心血管保护[4]，有研究表明，女性心脑血管疾病的发病率远低于男性[5]。再看前面提到的乳腺癌和子宫内膜癌，尽管两者都受雌激素影响，但一种用于治疗乳腺癌的雌激素类似物他莫昔芬（Tamoxifen），却可能诱发子宫内膜癌，研究发现这与P21有关。因此，从细胞周期出发，结合P21在不同肿瘤中的差异作用，是理解和正确使用这些药物的关键。

　　细胞周期不仅是细胞生长分裂的运行机制，也是细胞分化的调控枢纽，当然也是肿瘤恶化的关键环节。只有在细胞周期"停下来"的情况下，发育和肿瘤的恶性进程（如上皮间质转化、血管生成等）才能发生。实际上，肿瘤和发育在本质上有相似之处（同样需要上皮间质转化、血管生成等过程），区别在于后者受到严格调控。P21不仅作为一个多面的刹车，同时还连接着其他代谢通路，如凋亡、自噬、血管生成以及氧化应激反应等，可见其作用之"特别"。

　　再来看性激素，它们并非单独直接作用于机体细胞，而是通过细胞内专属的受体发挥作用，包括α雌激素受体（ERα）、β雌激素受体（ERβ）、雄激素受体（AR）以及孕激素受体（PR）等。不同组织细胞的受体组合各不相同，由此产生许多差异甚至相反的效应。例如，孕激素在子宫内膜癌和卵巢癌中抑制细胞周期，但在乳腺癌中的作用却相反。原因之一在于，孕激素受体在乳腺癌中激活P21，而P21在乳腺癌中反而促进肿瘤进展。如前所述，乳腺癌中CDK4/6-Cyclin D1复合物丰富，会"吸收"P21，反而利用P21使这个致癌复合物更加稳定；但在子宫内膜癌和卵巢癌中，由于存在更多的CDK2和Cyclin E1，P21则发挥其经典功能，抑制CDK2-Cyclin E1复合物。由此可见，P21是一个有潜力的靶点，但需要根据具体情境进行针对性调控。当然，还存在其他调控因素，例如，血清和糖皮质激素调节激酶1（SGK1）可磷酸化P21[6]，使其失去抑癌作用。

图2  P21在肿瘤中的阴阳理论

　　因此，P21类似于一个"阴阳反应器"（图2），其功能受自身结构及肿瘤微环境影响而可能发挥不同甚至相反的作用。例如，P21可以在停止细胞周期的同时促进细胞凋亡，也可能促进微血管生成，这些功能与激素环境密切相关；此外，P21还是一个固有无序蛋白[7]，结构独特，这也增加了其功能的复杂性。

　　不过，尽管P21是理解性激素治疗和肿瘤机制的关键切入点，但P21在细胞中的功能位置过于靠前，直接以之为靶点用药难度很大，否则会影响过多下游基因。同时，P21蛋白的表达量并不高，且属于固有无序蛋白，因此生物药的靶点选择可瞄准P21与各代谢通路相关的中介分子，优先选择那些与P21相关且功能相对局限的因子，以减少副作用。

　　另一种思路是关注P21的核质分布（图3），理论上后者更具可行性。研究表明，Akt激酶可以磷酸化P21，导致P21滞留在细胞质中[8]，从而无法发挥抑癌作用，因此可以考虑研究与Akt激酶及P21相关的中介因子作为生物药靶点。另外，一些与P21核质分布相关的特异因子，如输出蛋白1（XPO1），现已被开发为药物（如塞利尼索、KPT-330），并正在进行妇科肿瘤的治疗研究[9]。还有一些相对特异的调控因子，如乳腺癌易感基因1相关蛋白2（BRAP2）和跨膜蛋白63B（TMEM63B），前者通过与P21的核定位信号序列（NLS）相互作用使P21滞留在细胞质，后者则通过XPO1发挥作用。除了用药，将P21核质分布指标引入疾病检测与诊断也是一个值得考虑的思路，例如通过检测与P21核质分布相关的因子来实现（考虑到P21核质分布的检测是临床免疫组化中的技术难题，图3B）。

　　另一个重要因素是P53基因的突变，研究表明，在激素非依赖型肿瘤中P53高频突变，尤其是国际妇产科学联盟（FIGO）在其2023年临床指南中，特别将P53异常的子宫内膜癌划分为一个独立的肿瘤类型[10]。不过，研究表明，P53异常的子宫内膜癌一般为PTEN（PI3K通路的抑制因子）野生型，而侵袭性变异型前列腺癌（最恶性的激素非依赖型前列腺癌）则表现为P53和PTEN双异常。

　　尽管P21位于P53下游，但在特定激素组合以及P53的DNA结合结构域发生突变的情况下，P53-P21轴呈现更加复杂的面貌，再加上激素受体组合、不同信号通路、表观遗传修饰、AR的变位剪接等因素的复杂性，以及P53成药的困难性[11]，我们是否可以通过P21视角来探索更针对性的治疗方案，仍有待进一步研究。（详情请点击下方阅读原文）

图3 P21的核质分布

　　参考文献

　　[1] Manousakis E, Miralles C M, Esquerda M G, et al. CDKN1A/p21 in breast cancer: part of the problem, or part of the solution. IJMS, 2023, 24(24): 17488

　　[2] Calzetta N L, Mansilla S F, Ahlers C M, et al. Endogenous p21 levels protect genomic stability by suppressing both excess and restrained nascent DNA syntheses. Sci Adv, 2025, 11(41): eadw4618

　　[3] Toumba M, Kythreotis A, Panayiotou K, et al. Estrogen receptor signaling and targets: Bones, breasts and brain (Review). Mol Med Rep, 2024, 30(2): 144

　　[4] Gersh F, O'Keefe J H, Elagizi A, et al. Estrogen and cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis, 2024, 84: 60-67

　　[5] Xia W, Khalil R A. Hormone replacement therapy and cardiovascular health in postmenopausal women. Int J Mol Sci, 2025, 26(11): 5078

　　[6]Haznedaroglu Benlioglu E, Dogan A L. Inhibition of serum and glucocorticoid inducible kinase 1(SGK1)in triple negative breast cancer.Int J Hematol Oncol,2025,35(3):37-44

　　[7]https://www.disprot.org/

　　[8] Colaneri G N, Monteiro A C, Tonin B C B, et al. The AKT-p21 phosphorylation signaling axis confers poor prognosis and dacarbazine resistance in melanoma. Sci Rep, 2025, 15: 44864

　　[9]Oshima S, Kanaoka K, Saika W, et al. Targeting exportin-1 in cancer:from nuclear export to oncogenic transcriptional hubs. JMA J, 2026. DOI:10.31662/jmaj.2026-0127

　　[10] Kobayashi-Kato M, Fujii E, Asami Y, et al. Utility of the revised FIGO2023 staging with molecular classification in endometrial cancer. Gynecol Oncol, 2023, 178: 36-43

　　[11] Zhang N, Jing Z, Song J, et al. Discovery of drugs targeting mutant p53 and progress in nano-enabled therapeutic strategy for p53-mutated cancers. Biomolecules, 2025, 15(6): 763

　　作者简介

　　王志婷：华北理工大学公共卫生学院本科毕业生，将于首都医科大学攻读硕士学位。研究方向：性激素相关肿瘤分子机制。

　　李佳文：华北理工大学基础医学院硕士研究生。研究方向：性激素相关肿瘤分子机制。

　　郭志义：华北理工大学公共卫生学院教授。研究方向：性激素相关肿瘤分子机制。

（作者：王志婷、李佳文、郭志义）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）