从“杀敌一千自损八百”到“指哪打哪”的诊疗革命

　　在肿瘤治疗领域，手术、化疗、放疗三大经典手段长期占据主流，但始终难以摆脱一个困境--"杀敌一千，自损八百"。手术刀再锋利，也清除不了那些潜伏在组织深处的微小残留肿瘤细胞，复发犹如悬在头顶的利剑；化疗药物像"地毯式轰炸"，在攻击癌细胞的同时，毛囊细胞、骨髓造血细胞、肝肾细胞也纷纷"躺枪"，脱发、骨髓抑制、肝肾损伤等副作用让患者苦不堪言；放疗的辐射同样无法避开肿瘤周边的健康组织。患者常常陷入"治了病，伤了身"的两难境地。而且，传统肿瘤诊疗模式中诊断和治疗是相互分离的两个环节：先通过计算机断层成像（CT）、磁共振成像（MRI）、病理检测确诊肿瘤，再制定手术以及放化疗方案。这种模式存在明显短板：影像学检测分辨率有限，难以发现微小转移灶；治疗过程无法实时监测疗效，只能在疗程结束后复查，容易错过最佳干预时机；无法实现个体化精准治疗，难以适配不同患者的肿瘤特性。

　　那么，有没有一种方法，既能像雷达一样精准锁定肿瘤的位置，又能像微型导弹一样只攻击病灶、不伤及无辜？

　　金属纳米团簇拥有普通纳米材料不具备的天然一体化天赋，多数金、银、铜等金属纳米团簇自身具备独特的强荧光和近红外发光性能，使其能够作为造影剂用于肿瘤的早期诊断、边界勾勒和实时监测，又能同时递送药物或本身作为治疗剂，自带"诊疗一体化"天赋[1-2]。而传统纳米材料大多仅作为药物载体，需要额外修饰、负载功能成分才能实现诊疗功能，结构更复杂、稳定性更差，诊疗效率远不及纳米团簇。

　　在诊断成像层面，纳米团簇凭借原子级精准的结构，拥有稳定、灵敏、低背景的荧光特性，相比传统荧光染料，它抗光漂白能力更强、生物相容性更好、成像分辨率更高[3]。静脉注射后，纳米团簇可精准富集于肿瘤病灶，通过荧光成像清晰勾勒肿瘤轮廓，精准识别毫米级甚至微米级的微小肿瘤病灶和隐匿转移灶，实现肿瘤早期筛查。同时，在治疗过程中，可通过荧光信号实时观察肿瘤的大小、位置变化，动态监测治疗效果。

　　在精准治疗层面，成像定位后的纳米团簇可即刻启动治疗模式，无需更换药物、无需二次操作。依托自身的光热效应、光动力效应、类酶催化活性，纳米团簇可在成像导航下，精准对肿瘤细胞进行靶向杀伤：光热效应可将光能转化为热能，高温消融肿瘤组织；光动力和化学动力效应可产生活性氧，破坏肿瘤细胞线粒体、DNA结构，抑制肿瘤增殖与转移；部分纳米团簇还可调控肿瘤微环境，逆转肿瘤免疫抑制状态，激活人体自身抗肿瘤免疫[4]。更关键的是，医生可根据实时成像结果，精准调整光照强度、治疗时长，实现个体化精准治疗，避免治疗不足或过度治疗。

　　除此之外，纳米团簇十分突出的优势在于它"小到极致、准到原子"。它尺寸仅1~2纳米，远小于普通20~100纳米的纳米药物。这种超小身材让它轻松穿透肿瘤致密组织，深入普通药物够不着的深处病灶，连微小转移灶也不放过，大幅提升对实体瘤的治疗效果，解决了传统纳米药物渗透浅、难以清除深部肿瘤的问题[5-6]。安全性方面，传统纳米材料因太大，无法经肾脏排出，容易在肝脾蓄积，带来长期毒性风险。而纳米团簇小于肾脏滤过阈值（约5纳米），完成任务后能随尿液快速排出体外，不残留、不蓄积[7]，从源头保障了生物安全，是目前兼具高效与安全性的理想抗癌材料之一。

　　当然，金属纳米团簇走向临床转化仍面临巨大挑战：规模化制备条件下性能的稳定可控仍是一大难题，超小尺寸所导致的快速代谢也会缩短其在肿瘤部位的滞留时间。更为现实的是，成像与治疗性能之间存在固有权衡，现有研究中，真正实现二者高效耦合的诊疗一体化的实验数据尚不充分；此外，研究人员还需积累更多实验数据，系统评估其体内长期生物安全性。

　　总体而言，相较于传统纳米材料，纳米团簇凭借超小尺寸强渗透、可代谢高安全、原生诊疗一体化、结构精准可控、微环境高灵敏响应的多重进阶优势，完美弥补了传统纳米抗肿瘤技术的短板。"诊断-导航-治疗-监测"一体化的新模式，彻底打破了传统肿瘤诊疗的割裂格局，让肿瘤治疗从"经验治疗"升级为"可视化精准治疗"。随着技术的不断迭代，纳米团簇诊疗一体化平台将在早期肿瘤筛查、精准治疗、复发监测等领域发挥重要作用，推动肿瘤治疗朝着更精准、更安全、更高效、更标准化的方向持续迈进，是未来肿瘤精准诊疗临床转化最具前景的核心技术之一。（详情请点击阅读原文）

　　参考文献

　　[1] LANKOFF A M, CZERWIŃSKA M, KRUSZEWSKI M. Advances in nanotheranostic systems for concurrent cancer imaging and therapy: an overview of the last 5 years. Molecules, 2024, 29(24): 5985

　　[2] ZHANG Qing, YANG Mingying, ZHU Ye, et al. Metallic nanoclusters for cancer imaging and therapy. Curr Med Chem, 2018, 25(12): 1379-1396

　　[3] BERGAMASCHI G, METRANGOLO P, DICHIARANTE V. Photoluminescent nanocluster-based probes for bioimaging applications. Photochem Photobiol Sci, 2022, 21(5): 787-801

　　[4] GUPTA D, ROY P, SHARMA R, et al. Recent nanotheranostic approaches in cancer research. Clin Exp Med, 2024, 24(1): 8

　　[5] YANG Ge, WANG Ziping, DU Fanglin, et al. Ultrasmall coinage metal nanoclusters as promising theranostic probes for biomedical applications. J Am Chem Soc, 2023, 145(22): 11879-11898

　　[6] DRAVIANA H T, FITRIANNISA I, KHAFID M, et al. Size and charge effects of metal nanoclusters on antibacterial mechanisms. J Nanobiotechnology, 2023, 21(1): 428

　　[7] ZHENG Kaiyuan, XIE Jianping. Engineering ultrasmall metal nanoclusters as promising theranostic agents. Trends Chem, 2020, 2(7): 665-679

　　作者简介

　　吕佳：北华航天工业学院材料工程学院助理研究员，研究方向：电分析化学。

　　高靓：北京工业大学化学与生命科学学院化学系教授，研究方向：分析化学、生命分析与纳米生物学。

（作者：吕佳、高靓）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）