2018年11月14日，中国科学院院士、长江学者、首都医科大学校长尚永丰教授，应中国科学院生物物理研究所大分子国家重点实验室李国红研究员的邀请，来访生物物理研究所并做出了精彩的贝时璋报告，报告题为“TRPS1-incited Refiring of Heterochromatic Replication Origins Inflicts Genomic Instability and Therapeutic Resistance”。

　　尚永丰教授长期致力于性激素受体介导的基因转录调控的分子机制及其在肿瘤的发生和发展中的生物学功能，特别是与乳腺癌之间的关系，并在激素、受体介导的表观遗传调控中做出系统的工作。尚永丰教授在世界上首次建立了哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术（ChIP），为研究DNA与蛋白质的相互作用作出了重要贡献。经多年努力，在相关领域中做出许多杰出的原创性工作，也因此获得了国家志愿科学二等奖、礼来科技成就奖、何梁何利科学与技术进步奖等诸多荣誉，并荣获中国科学院院士称号。

　　在本次报告中，尚永丰教授着重介绍了在TRPS1介导的异染色质中，DNA起始位点的调控和基因组的稳定性关系。首先，尚永丰教授介绍了关注TRPS1基因的原因，TRPS1作为毛发壁纸综合征（TRPS）的致病基因，TRPS1 haploinsufficiency可直接导致疾病发生，经多篇文献报道，广泛筛选基因检测到TRPS1可能作为乳腺癌的driver基因。接着，尚永丰教授实验室在各类癌细胞中过表达TRPS1基因，发现在乳腺癌细胞中TRPS1基因水平明显升高且能促进乳腺癌细胞生长增殖，且经体内实验验证，TRPS1能促进小鼠模型中乳腺癌细胞生长增殖及其转移。

　　通过Genomic landscape分析发现，在众多的表观遗传marker中，TRPS1与H3K9me3的co-enrichment程度最高。在DNA复制期间，TRPS1与CtBP/NuRD复合物及一些其他的DNA replicational factor相互结合，且TRPS1的C端区域包括GATA domain和IKAROS domain，可与H3K9me3相结合。TRPS1与CtBP/NuRD复合物在异染色质区的相互作用，在维持H3K9的tri-methylation及DNA复制的早期阶段起到重要作用。

　　然后，尚永丰教授实验室在细胞中过表达TRPS1发现，TRPS1过表达可促进大量基因组的复制和deletion。TRPS1可招募APC/C使联会蛋白degradation，进而促进DNA re-replication，且TRPS1引起的DNA deletion可在染色质以外的DNA序列富集。TRPS1过表达引起广泛的基因组畸变，TRPS1过表达的细胞展现出了对于抗肿瘤药物的广谱抗性。最后，尚永丰教授说到，基因组的不稳定性及cell cycle的循环调控可能是引起肿瘤的主要原因，但解决肿瘤耐药性问题及找到driver gene，进而靶向消除特异肿瘤细胞，是目前对于肿瘤治疗仍然存在的两大问题。

　　尚永丰教授的报告内容丰富生动，逻辑思维严谨清晰，令人印象深刻。报告结束后掌声雷动，与会者纷纷踊跃提问，尚永丰教授授业解惑、知无不言，与会者收获颇丰，整个会场充斥着浓郁的学术气氛，经久不散。

尚永丰教授和李国红研究员

（供稿：李国红课题组）