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冯巍课题组与合作者揭示Wdr47和Camsap参与调控动纤毛中央微管形成的分子机制

发布时间:2022年11月09日

  动纤毛是真核生物细胞表面一种以微管为基础的附属结构,在气管、脑室和输卵管等组织器官中都有广泛分布。通过周期性的快速摆动,动纤毛可以帮助清洁呼吸道、驱动脑脊液循环以及促进受精卵向子宫移动。动纤毛的缺陷会造成脑、肾等多器官发育或功能异常,引发诸如慢性鼻窦炎、反复呼吸道感染、不育和脑积水等多种纤毛疾病。

  从结构上看,动纤毛由基体、轴丝和纤毛膜组成,其轴丝结构呈“9+2”模式,即由外围的9组微管二联体和中央鞘包围的两根中央微管组成。动纤毛的结构起始于纤毛底部位于胞质内的基体。基体的9组微管三联体向胞外延伸,形成纤毛外周的9组微管二联体。中央微管则不依附于基体,目前关于中央微管的形成机制,还没有明确的答案。

  Wdr47和Camsap是已经鉴定的中央微管调控蛋白。研究发现,Wdr47与微管负端结合蛋白Camsap直接相互作用,并富集其到中央微管负端,以保证中央微管的正确形成。然而Wdr47和Camsap相互作用的分子机制却不清楚。中国科学院生物物理研究所冯巍课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心朱学良课题组针对该科学问题展开合作研究,通过结构生物学、生物化学和细胞生物学研究,揭示Wdr47识别Camsap家族蛋白并招募其到中央鞘内调控中央微管形成的分子机制。目前该研究以“Intertwined Wdr47-NTD dimer recognizes a basic-helical motif in Camsap proteins for proper central-pair microtubule formation”为题发表在《Cell Reports》杂志上。

  该研究首先对Wdr47和Camsap3蛋白的互作位点进行研究,通过生化手段最终确定Wdr47的NTD结构域(Wdr47-NTD)与Camsap3中一段富含碱性氨基酸的无序区域有直接相互作用。通过序列分析发现,这段序列在整个Camsap家族蛋白中都非常保守,并命名为Wdr47结合基序(WBR-motif)。随后,利用X-射线晶体学解析了Wdr47-NTD以及Wdr47-NTD/Camsap3-WBR-motif复合物的结构。结构分析发现,Wdr47-NTD形成一个相互交缠的二聚体;在复合物中,Camsap3的WBR-motif形成一段短的螺旋结构,该螺旋起始位置的疏水氨基酸直接插入Wdr47-NTD相互交缠区域的疏水口袋中,而该疏水口袋周围富含酸性氨基酸,恰好与WBR-motif中的碱性氨基酸形成电荷互补。此前研究发现,在Wdr47敲除的小鼠室管膜细胞中,动纤毛的中央微管发生缺失并伴随着纤毛的摆动异常。在此Wdr47缺失的细胞中,转染野生型Wdr47可以起到很好的挽救效果,然而转染破坏Wdr47-Camsap相互作用的Wdr47-F260A突变体则挽救效果不显著。综上所述,该研究揭示了Wdr47和Camsap相互作用的分子机制及其在动纤毛中央微管形成过程中的重要作用。

图. Wdr47识别Camsap的分子机制及其参与调控动纤毛中央微管形成的示意图

  中国科学院生物物理研究所冯巍研究员与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心朱学良研究员为本文的通讯作者。冯巍课题组任锦启博士、博士研究生李冬和朱学良课题组博士研究生刘聚源为本文的共同第一作者。该课题得到国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项(B)以及国家自然科学基金等的资助。

  文章链接:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111589

 

(供稿:冯巍研究组)

 

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