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高璞组/李栋组/邓红雨组合作发现病毒调控天然免疫相分离的新机制

发布时间:2021年05月20日

   2021年5月19日,中科院生物物理所高璞组/李栋组/邓红雨组合作在《Molecular Cell》杂志在线发表题为"Viral tegument proteins restrict cGAS-DNA phase separation to mediate immune evasion"的文章。该工作发现α-和γ-疱疹病毒编码的一类进化遥远但结构相关的间质蛋白,可以通过新颖且保守的机制破坏cGAS-DNA天然免疫相分离而实现免疫逃逸。

   cGAS-STING天然免疫通路可以识别细胞质中异常出现的DNA,并诱导I型干扰素和其他促炎因子的表达。为了应对cGAS-STING通路强大的免疫压力,病原微生物也在与宿主的长期博弈过程中,进化出了多种策略来抑制该通路的活化。但是,对于病原抑制cGAS-STING通路的具体机制,目前仍有大量未知亟待回答。

   在cGAS-STING通路的信号转导过程中,除了经典的信号转导形式外(如分子间互作、催化修饰、以及第二信使的合成和扩散等),大分子的多聚和相分离也在其中发挥着至关重要的作用。近年来,国内外多家实验室在STING多聚化和cGAS-DNA相分离方面作出了多项漂亮工作,极大推进了我们对相分离调控天然免疫的理解。鉴于相分离对cGAS-STING通路活化的重要性,不难推测病原应该会进化出靶向该过程的反制措施。然而,目前还没有发现任何病原蛋白通过干预大分子相分离来抑制cGAS-STING通路。从更为广泛的角度来说,病原微生物对宿主细胞相分离的干预和调控,也鲜有研究报道。

   在本项工作中,研究人员发现以ORF52(γ-疱疹病毒编码)和VP22(α-疱疹病毒编码)为代表的一类病毒间质蛋白,可以对cGAS-DNA天然免疫相分离进行干预和破坏,从而抑制宿主细胞的天然免疫应答。本项工作的主要结论和科学发现包括:

   · ORF52/VP22类型的病毒间质蛋白可以在体外和细胞内有效抑制cGAS-DNA相分离;

   · 病毒颗粒中携带的大量ORF52可以在病毒感染早期就作用于cGAS-DNA相分离;

   · 病毒蛋白对cGAS-DNA相分离的抑制作用,并不依赖于病毒蛋白和cGAS的直接互作,而是依赖于病毒蛋白被DNA诱导形成自身相分离的能力;

   · 病毒蛋白与DNA的相分离聚集,取决于它们之间的多价互作,而非简单的亲和力强弱;

   · 减弱病毒蛋白与DNA的相分离的能力,将会直接降低其抑制cGAS-DNA相分离以及整个通路的能力;

   · 病毒间质蛋白对cGAS-DNA相分离的抑制,代表了一种全新的病原-宿主互作机制,也拓展了人们对生物大分子相分离调控复杂性的理解。

病毒间质蛋白干预cGAS-DNA相分离的示意图

   生物物理所高璞研究员、李栋研究员和邓红雨研究员为本文的共同通讯作者,博士生徐广军、刘冲和周胜为本文的共同第一作者。生物物理所博士生李权锦和孙盼盼在本工作中作出了重要贡献。中国科技大学的朱书教授也对本工作给予了帮助。该研究受到国家自然科学基金、科技部、中科院等项目的支持。

   文章链接:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.05.002

 

(供稿:高谱研究组)

 

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