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傅阳心课题组发现PD检查点阻断治疗依赖于抗原递呈细胞而非肿瘤细胞表达的PD-L1
2018-01-30 | 【     】【打印】【关闭

  2018年1月16日,The Journal of Clinical Investigation杂志在线发表了中科院生物物理研究所傅阳心课题组的最新研究成果,文章标题为“PD-L1 on host cells is essential for PD-L1 blockade–mediated tumor regression”。该研究报道了PD-L1/PD-1阻断治疗依赖于抗原递呈细胞而不是肿瘤细胞表达的PD-L1发挥作用,加深了人们对PD阻断治疗的具体机制的理解,对于临床标志物的筛选具有重要的意义。

  PD-L1/PD-1抗体阻断疗法在临床上取得了良好的抗肿瘤治疗效果,但仅有部分病人能够产生积极的应答。筛选新的标志物、准确预测适合PD阻断治疗的肿瘤患者是目前最受关注的研究方向。以前的研究认为肿瘤细胞上表达的PD-L1抑制T细胞的效应功能,其高表达与PD阻断治疗的效果密切相关。然而据临床报道PD抗体也能有效治疗某些低表达PD-L1的肿瘤。PD-L1在正常组织中表达水平并不高,但是在肿瘤微环境中受炎症因子的诱导,许多的宿主细胞如巨噬细胞(macrophage)、树突状细胞(DCs)、Treg等细胞都高表达PD-L1。PD阻断作用于哪一群细胞的PD-L1,诱导下游怎样的细胞级联反应是至今没有解决的重要问题。

  本研究通过构建PD-L1敲除的结肠癌、B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤细胞株并接种免疫健全的小鼠,发现肿瘤细胞上PD-L1的缺失并不影响PD抗体的治疗效果。利用活体成像的方法,证实PD-L1抗体的肿瘤靶向与肿瘤细胞是否表达PD-L1无关。作者系统性的分析了PD-L1在荷瘤小鼠不同组织的表达状态,肿瘤细胞确实表达比较高的PD-L1,然而肿瘤组织和引流淋巴组织内的髓系细胞甚至表达更高的PD-L1。通过骨髓嵌和小鼠模型,作者证明髓系细胞表达的PD-L1对于PD阻断治疗发挥效果是必需的。进一步研究发现T细胞是PD阻断的效应细胞,但是PD阻断后瘤内固有的T细胞单独并不能完全清除肿瘤。PD阻断同时作用于外周淋巴组织内抗原递呈细胞(APCs),介导外周肿瘤特异性T细胞的增殖并迁移到肿瘤联合控制肿瘤。因此PD-L1信号通路对于机体抗肿瘤免疫的抑制是多层次的,在肿瘤内部肿瘤细胞和髓系细胞上的PD-L1表达抑制T细胞效应功能的发挥,在肿瘤外部抗原递呈细胞上的表达则抑制外周T细胞的激活和增殖。这项研究加深了人们对于PD阻断治疗发挥作用具体机制的理解,表明抗原递呈细胞表达的PD-L1可能作为更好的标志物筛选对免疫检查点阻断治疗产生积极应答的肿瘤患者。

  中科院生物物理研究所傅阳心教授、彭华研究员和Mayo医学中心的董海东教授为本文的共同通讯作者。美国西南医学中心的唐海东博士和生物物理所的梁永博士为本文的共同第一作者。本研究得到中科院先导A类项目和科技部重大专项的支持。

  文章链接:https://jci.org/articles/view/96061

  

 图1.荷瘤小鼠肿瘤及外周淋巴组织PD-L1表达状态

    图2.宿主细胞表达的PD-L1对于PD-L1阻断治疗至关重要

  

  供稿:中科院生物物理所傅阳心课题组

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