抗癌“神药”阿霉素，为什么会悄悄“伤”心？

　　阿霉素（又名多柔比星、14 - 羟基柔红霉素）是 1960 年从链霉菌中分离的蒽环类广谱抗癌药物。临床常用于治疗多种实体恶性肿瘤和血液系统恶性疾病，乳腺癌、淋巴瘤、白血病等多种癌症都靠它 "杀敌"，疗效强、适用广，是很多化疗方案里的核心选手[1]。但它有个让人头疼的副作用--"伤"心。轻则心慌、乏力，重则心肌受损、心力衰竭，甚至停药多年后还可能突然发生心衰[2]。

　　很多人疑惑，阿霉素抗癌效果这么好，为何偏偏会伤害心脏？其实道理很简单，它杀癌细胞的 "武器"，刚好戳中了心肌细胞的 "软肋"。心脏是 24 小时不停跳动的，每天要跳约 10 万次、泵血 7000升，对能量的需求极高，而心肌细胞里的线粒体占比高达30%~50%，90% 的能量都靠线粒体供给，心脏几乎没有能量储备，线粒体一旦出问题，心脏就会立刻 "断电"[3]。可以说，心脏的 "命"，全靠线粒体和稳定的能量供应撑着，而阿霉素，恰恰瞄准了这套关键系统。

　　阿霉素引发心脏毒性的核心机制，在于从多维度全面破坏心肌能量代谢，并非通过单一途径，而是五条通路相互交织、协同作用，最终导致心肌能量耗竭。

　　阿霉素进入心肌细胞后可与铁离子结合，大量生成活性氧类（ROS）自由基，损伤线粒体膜与呼吸链结构，直接破坏心肌能量生成的核心场所，而心肌自身抗氧化能力偏弱，无法有效清除过量ROS，进而造成线粒体电子传递链功能障碍、ATP 合成受阻[4-5]。

　　同时阿霉素还会靶向损伤线粒体，引发细胞内铁、钙稳态失衡，诱导线粒体过度碎裂并抑制其修复，损伤线粒体 DNA 致使能量相关蛋白质合成受阻，还会扰乱线粒体自噬进程，使受损线粒体无法及时清除、正常线粒体被异常降解[6-7]。

　　在此基础上，心肌自噬系统功能彻底紊乱，前期自噬受抑导致损伤线粒体堆积、脂滴无法正常降解，能量底物供应中断，后期自噬过度激活又消耗正常线粒体，脂滴大量分解释放游离脂肪酸，加重心肌脂毒性与心脏负荷[8-9]。

　　此外，阿霉素还会激活体内慢性炎症通路，大量炎症因子释放进一步抑制线粒体功能，同时促进ROS持续生成，形成心肌损伤、炎症反应、进一步损伤的恶性循环[10]。

　　并且阿霉素还能在基因层面抑制线粒体生成与能量代谢关键基因的表达，从根源上削弱心肌的能量合成能力，最终全方位诱发并加重心脏毒性[11]。

　　五条通路，最后指向同一个结果：心肌能量枯竭→收缩力下降→心肌损伤→心力衰竭（图1）。（详细请点击阅读原文）

ROS：活性氧类；LD：脂滴；TNF：肿瘤坏死因子；IL：白介素。

　　阿霉素带来的心脏损伤，有两个很鲜明的特点。一是和用药剂量挂钩，但并非绝对，累积剂量越高，风险越大：发病率从400mg/m²时的3%上升至550mg/m²时的7%，当达到700mg/m²时可达到18%。损伤多为永久性，心脏功能随时间逐步恶化，需终身随访。但有些人低剂量也会受伤，个体差异很大[12]。二是按时间分为急性和迟发性两种，急性损伤通常表现为心律失常、异常心电图变化以及左心室射血分数急性但可逆性的降低。一般来说，这些症状在输注后24小时内出现，具有自限性，且大多可逆，停药或对症处理后心脏功能可恢复正常[13-14]。而迟发性损伤通常表现为心力衰竭，最常见且最严重的是其射血分数和缩短分数呈进行性下降，并伴随呼吸困难、乏力、水肿发生，通常发生在化疗结束后1个月至数年内停药数月[14-15]。

　　对于正在使用或用过阿霉素的患者，用药期间医生会严格控制用药总剂量，优先选用心脏毒性更低的脂质体阿霉素，用药前使用右雷佐生--这是目前唯一获批专门预防阿霉素心脏毒性的药物，还会定期通过高敏肌钙蛋白、NT-proBNP、心脏超声检查，提前发现心脏的亚临床损伤。患者自己要做到不擅自停药、改量，一旦出现胸闷、心慌、气短、浮肿、夜间憋醒等症状，立刻告知医生；日常做散步、慢走等适度有氧运动，帮助线粒体修复、减少氧化损伤；严格控制血压、血糖、血脂，戒烟限酒，减轻心脏负担；不要随意吃 "补药"，避免和其他伤心脏的药物叠加使用。

　　现在医学已经有剂量控制、心脏监测、靶向保护药等一整套方案，能大幅降低风险。对患者来说：不恐慌、不忽视、遵医嘱、勤监测，就能在 "抗癌" 和 "护心" 之间找到平衡。

　　希望每一位用阿霉素的患者，都能打赢抗癌仗，也守住一颗健康的心。

　　参考文献

　　[1] Rawat P S, Jaiswal A, Khurana A, et al. Doxorubicin-induced cardiotoxicity: an update on the molecular mechanism and novel therapeutic strategies for effective management. Biomed Pharmacother, 2021, 139: 111708

　　[2] Mitry M A, Edwards J G. Doxorubicin induced heart failure: Phenotype and molecular mechanisms. IJC Heart Vasc, 2016, 10: 17-24

　　[3] Ritterhoff J, Tian R. Metabolic mechanisms in physiological and pathological cardiac hypertrophy: new paradigms and challenges. Nat Rev Cardiol, 2023, 20(12): 812-829

　　[4] Angsutararux P, Luanpitpong S, Issaragrisil S. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: overview of the roles of oxidative stress. Oxid Med Cell Longev, 2015, 2015: 795602

　　[5] Pointon A V, Walker T M, Phillips K M, et al. Doxorubicin in vivo rapidly alters expression and translation of myocardial electron transport chain genes, leads to ATP loss and caspase 3 activation. PLoS One, 2010, 5(9): e12733

　　[6] Koleini N, Kardami E. Autophagy and mitophagy in the context of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Oncotarget, 2017, 8(28): 46663-46680

　　[7] Yang Y, Wang Z, Wang N, et al. CaMKII exacerbates doxorubicin-induced cardiotoxicity by promoting ubiquitination through USP10 inhibition. Cancer Med, 2024, 13(21): e70286

　　[8] Feng S, Sun Z, Jia X, et al. Lipophagy: molecular mechanisms and implications in hepatic lipid metabolism. Front Biosci (Landmark Ed), 2023, 28: 6

　　[9] Zhang S, Peng X, Yang S, et al. The regulation, function, and role of lipophagy, a form of selective autophagy, in metabolic disorders. Cell Death Dis, 2022, 13: 132

　　[10] Mittal M, Siddiqui M R, Tran K, et al. Reactive oxygen species in inflammation and tissue injury. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(7): 1126-1167

　　[11] Ma J, Wang Y, Zheng D, et al. Rac1 signalling mediates doxorubicin-induced cardiotoxicity through both reactive oxygen species-dependent and-independent pathways. Cardiovasc Res, 2013, 97(1): 77-87

　　[12] Shan K, Lincoff A M, Young J B. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med, 1996, 125(1): 47-58

　　[13] Jones I C, Dass C R. Doxorubicin-induced cardiotoxicity: causative factors and possible interventions. J Pharm Pharmacol, 2022, 74(12): 1677-1688

　　[14] Avagimyan A, Pogosova N, Kakturskiy L, et al. Doxorubicin-related cardiotoxicity: review of fundamental pathways of cardiovascular system injury. Cardiovasc Pathol, 2024, 73: 107683

　　[15] Sheibani M, Azizi Y, Shayan M, et al. Doxorubicin-induced cardiotoxicity: an overview on pre-clinical therapeutic approaches. Cardiovasc Toxicol, 2022, 22(4): 292-310

　　作者简介

　　刘嘉伟：昆明理工大学医学部硕士研究生，研究方向：通过调控脂滴代谢改善心肌衰老。

（作者：刘嘉伟）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）