比手抖更棘手的是"脑糊涂"和"心情差"

　　帕金森病（PD），在大众认知中往往与"手抖""动作迟缓"等运动症状紧密相连。然而，这仅是冰山一角。认知功能下降、抑郁、焦虑等神经精神并发症，同样是PD患者难以言说的"隐形枷锁"，甚至比运动症状更早出现，严重影响患者生活质量。

　　近年来，随着代谢组学技术的发展，科学家发现，脂质不仅仅是构成细胞膜的"砖瓦"和储存能量的"燃料"，其代谢紊乱更是驱动PD进展的关键推手。

被忽视的"情绪脑"：PD认知与情感障碍的沉重负担

　　PD是继阿尔茨海默病之后的第二大常见神经退行性疾病，已成为全球性的重大公共卫生挑战。据报道，PD的临床表现远超越运动障碍的范畴，其神经精神并发症是构成疾病整体负担的核心要素，例如抑郁、焦虑、冷漠、冲动强迫行为和认知障碍等，且这些情感障碍往往在运动症状出现前就已存在，提示其作为前驱期标志物的重要价值[1]。

　　据统计，PD患者中抑郁障碍的发生率高达38%，其中高达一半的PD患者存在明显的重度抑郁障碍[2]。自20世纪80年代起，全球范围内PD的发病率持续攀升，尤其是在近20年间，增长趋势更为明显。

　　运动障碍折磨身体，而认知与情绪障碍，摧毁的是灵魂。

脂质代谢重编程：细胞的"自救"与失控

　　脂质是生命活动不可或缺的分子。但当摄入脂肪过剩，过多的游离脂肪酸（FFA）会生成氧化脂质等有毒代谢物，攻击细胞膜完整性，甚至诱导细胞死亡[3]。

　　为此，细胞进化出一套精妙的自我保护机制--脂质代谢重编程。

　　当FFA水平过高时，细胞将其转化为中性脂肪（TAGs），封装成脂滴（LDs）储存起来，如同把散落的"危险品"锁进安全仓库，从而减轻毒性。

　　更关键的是，最新研究发现，脂质代谢重编程不仅能解毒，还能维持α突触核蛋白（α-syn）天然构象的稳定性，抑制其病理性聚集（PD核心病理特征）[4]。显著减轻小胶质细胞的异常激活及神经炎症反应[5]。

　　这些发现为PD治疗打开了全新视角：调控脂质代谢，或许能从根源上平息脑内的"火灾"。

靶向脂质代谢异常治疗PD认知和情绪障碍

　　在PD病程中，脂质代谢紊乱并非孤立事件，而是与多条病理通路交织成一张恶性循环网络。

　　神经炎症

　　慢性炎症扰乱脂质稳态；脂质堆积又加剧炎症，形成正反馈。抗炎干预可打破循环，恢复脂质平衡。

　　在 PD中，神经炎症与脂质代谢紊乱相互交织，形成了一种自我放大的恶性循环：一方面，慢性神经炎症可扰乱脂质代谢稳态，触发脂质异常堆积与代谢通路失调；另一方面，脂质代谢紊乱又能进一步加剧神经炎症反应，从而加速神经元损伤与疾病进展。针对这一恶性循环，靶向神经炎症已成为改善PD相关脂质代谢异常的关键策略，通过有效的抗炎干预，可打破两者间的病理正反馈，进而恢复脂质代谢的动态平衡，为PD认知和情绪障碍的治疗提供新思路。

　　线粒体功能障碍

　　能量代谢异常与脂质毒性相互加剧，共同推动神经退行。针灸、运动等可通过PGC-1α-AMPK-SIRT1通路改善线粒体功能。

　　线粒体功能障碍导致能量代谢异常和氧化应激，而脂质代谢紊乱则会引发神经毒性脂质积聚与神经炎症，两者相互加剧，共同推动疾病进展。针灸也已被证明能够改善线粒体功能，恢复线粒体稳态，并保护线粒体的正常形态结构。它还可以调节PGC-1α-AMPK-SIRT1的表达，参与线粒体生物发生；降低动力蛋白相关蛋白1、线粒体裂变因子和线粒体裂变蛋白1蛋白的水平，以保持线粒体动态稳定性，预防PD的发生和进展[6]。

　　乳酸

　　不仅是能量底物，更能通过激活SIRT1信号，改善突触可塑性、减轻氧化应激和神经炎症。运动诱导的内源性乳酸升高，或外源性乳酸补充，具有治疗潜力。

　　乳酸已从"代谢废物"逆袭为关键信号分子。在阿尔茨海默病及术后认知障碍模型中，乳酸已被证实可有效缓解认知功能障碍--这为PD治疗提供了重要借鉴[7]。

　　乳酸作为一种关键的代谢中间体和信号分子，在多种生理和病理过程中扮演着重要角色。近年研究表明，乳酸不仅参与能量供应，还在脂质代谢、神经保护及细胞间通讯中发挥核心调控作用，其作用机制涉及多种受体和信号通路，并在不同疾病模型中显示出潜在的治疗价值。

　　在AD和术后认知障碍模型中，外源性乳酸或通过运动诱导的内源性乳酸升高可通过激活SIRT1信号，改善突触可塑性、减轻氧化应激和神经炎症，最终缓解认知功能障碍[8-9]。

　　蛋白质稳态

　　蛋白质稳态失衡与脂质代谢异常，同样形成自我延续的恶性循环。错误折叠的α-syn不仅破坏细胞"清道夫"（泛素-蛋白酶体、自噬-溶酶体），还会导致LDs异常堆积及神经酰胺等促炎脂质升高。

　　PD认知和情绪障碍的治疗策略正逐渐聚焦于通过恢复蛋白质稳态以改善脂质代谢紊乱这一新兴方向。在该病理过程中，蛋白质稳态失衡与脂质代谢异常相互促进，形成自我延续的恶性循环。错误折叠的α-syn的异常聚集不仅损害泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径的降解能力，还会引起脂代谢失调，包括LDs蓄积和神经酰胺等促炎脂质水平升高。这些变化进一步触发神经炎症反应与氧化应激，最终导致或加重PD的认知障碍和抑郁、焦虑等情绪障碍。已有研究发现，适当的运动可以激活内质网应激反应，调节脂滴包被蛋白（PLIN）和脂肪酸（FA）转运蛋白的表达，从而促进LDs代谢。同时，运动可以激活自噬，有效清除β淀粉样蛋白和α-syn等神经毒性聚集体，维持神经元稳态。10周的跑步机有氧运动增加1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD小鼠模型黑质中的鸢尾素水平，表明运动可以通过鸢尾素信号转导调节小胶质细胞激活和AMPK/SIRT1通路，促进PD的神经保护[10]。

　　而运动，被证明是一种强大的"多靶点修复疗法"。

　　"运动即良医"--在这背后，是脂质代谢、线粒体功能、乳酸代谢、蛋白质稳态、神经炎症几大系统的协同重塑。

从"运动"到"分子"：靶向脂质代谢的新时代

　　PD的治疗，正从单纯补充多巴胺，迈向调控代谢网络的更高维度。脂质代谢重编程不仅揭示了PD认知和情绪障碍的新病因，更提供了可干预的靶点。

　　未来，或许我们无法让多巴胺神经元"起死回生"，但通过精准靶向脂质代谢重编程，我们完全有可能让残存的神经元"活得更健康、工作更有序"，从而为PD患者守护更长时间的清晰思维与平和情绪。（详情请点击阅读原文）

　　参考文献

　　[1] Weintraub D, Aarsland D, Chaudhuri K R, et al. The neuropsychiatry of Parkinson's disease: advances and challenges. Lancet Neurol, 2022, 21(1): 89-102

　　[2] Cong S, Xiang C, Zhang S, et al. Prevalence and clinical aspects of depression in Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of 129 studies. Neurosci Biobehav Rev, 2022, 141: 104749

　　[3] Zhao C, Tu J, Wang C, et al. Lysophosphatidylcholine binds α-synuclein and prevents its pathological aggregation. Natl Sci Rev, 2024, 11(6): nwae182

　　[4] Huang Z P, Liu S F, Zhuang J L, et al. Role of microglial metabolic reprogramming in Parkinson's disease. Biochem Pharmacol, 2023, 213: 115619

　　[5] Yu H, Chang Q, Sun T, et al. Metabolic reprogramming and polarization of microglia in Parkinson's disease: role of inflammasome and iron. Ageing Res Rev, 2023, 90: 102032

　　[6]   张儒奇,朱炳旭,董晓婕,等.针刺调控线粒体功能干预帕金森病的研究进展.针刺研究,2025,50(6):721-727

　　[7] Yang C, Pan R Y, Guan F, et al. Lactate metabolism in neurodegenerative diseases. Neural Regen Res, 2024, 19(1): 69-74

　　[8] Qiu L L, Tan X X, Yang J J, et al. Lactate improves postoperative cognitive function through attenuating oxidative stress and neuroinflammation in aged mice viaactivating the SIRT1 pathway. Exp Neurol, 2025, 385: 115136

　　[9] Han H, Wu Y, Mi R, et al. Lactate links exercise to synaptic protection and cognitive enhancement in Alzheimer's disease models. BMC Med, 2025, 23(1): 331

　　[10] Wang B, Li N, Wang Y, et al. Exercise ameliorates dopaminergic neurodegeneration in Parkinson's disease mice by suppressing microglia-regulated neuroinflammation through irisin/AMPK/Sirt1 pathway. Biology, 2025, 14(8): 955

　　作者简介

　　刘小倩：武汉体育学院运动医学院运动康复学专业硕士研究生，研究方向为运动干预与慢性病防治。

　　吕梦林：武汉体育学院运动医学院运动人体科学专业硕士研究生，研究方向为运动干预与慢性病防治。

　　寇现娟：武汉体育学院运动医学院教授、博士生导师，研究方向为慢性病的运动干预。

（作者：刘小倩、吕梦林、寇现娟）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）