人乳寡糖（HMOs）：母乳中的生命建筑师

　　小婴儿呱呱坠地，开始神奇的生命旅程，他们对于这个美丽新世界的探索从第一口母乳开启。母乳是最佳的天然食品，含有无数生物活性成分，如免疫球蛋白、激素、低聚糖、脂类和益生菌等[1]。其中，人乳寡糖（human milk oligosaccharides, HMOs）是母乳中的重要组成成分，具有重要的生物学活性和功能，对婴儿的发育和健康至关重要，可以助力婴幼儿建立更完善的生命系统。

HMOs的结构及分类

　　HMOs是母乳的重要组成部分，在人乳中是仅次于脂肪和乳糖的第三大固体物质，是婴儿生长发育的重要源泉。与牛奶、羊奶等动物乳汁相比，人乳中含有HMOs的种类和数量都处于一骑绝尘的地位，其结构高达200余种，含量为牛羊乳的100~1000倍。HMOs多样性的结构决定了其具有重要的生物活性，这也是牛羊乳和配方奶喂养无法替代母乳喂养的关键原因之一。

图1 人乳寡糖的结构

　　HMOs的重要生物活性是由其特殊结构决定的，组成HMOs的单糖单元有葡萄糖（Glc）、半乳糖（Gal）、乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）、岩藻糖（Fuc）、N-乙酰基神经氨酸（唾液酸，NeuAc）五种。HMOs的主链由葡萄糖、半乳糖和乙酰葡萄糖胺组成，在主骨架上发生不同程度的岩藻糖基化或唾液酸化。

　　根据化学结构，HMOs可以分为中性寡糖和酸性寡糖。中性寡糖不含带电荷的单糖残基，主要单糖包括葡萄糖、半乳糖、乙酰葡萄糖胺以及连接到乳糖（Galβ1-4Glc）还原端的岩藻糖。中性寡糖根据是否含有岩藻糖又可以细分为岩藻糖基化型中性寡糖和非岩藻糖基化型中性寡糖。岩藻糖基化型中性寡糖最常见的有2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）和3-岩藻糖基化乳糖（3-FL）等，它们具有抗炎和促进有益菌的生长等作用；非岩藻糖基化乳糖则在免疫调节中发挥重要作用。酸性寡糖带负电，其主要组成单元为N-乙酰基神经氨酸，具有抗菌、抗病毒和促进大脑发育的功效。近年来HMOs的生物活性受到了越来越多的关注，对于HMOs活性的研究逐渐增多[2-3]。

HMOs具有重要的生物活性

　　HMOs具有抗病毒的活性，可以抑制细菌和病毒对宿主细胞的吸附，是婴幼儿抵御病原体的天然屏障。细菌和病毒对细胞的受体多为糖复合物的糖链，HMOs的非还原端和细胞表面糖链非还原端结构极为相似，可以作为受体与病原体或致病菌结合，从而阻止空肠弯曲菌（Campylobacter jejuni）、轮状病毒（Rotavirus）、溶组织内阿米巴虫（Entamoeba histolytica）等病原体对细胞表面的黏附[4]。坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）是新生儿常见的肠道系统疾病，NEC 的典型症状为呕吐、腹胀、便血等，其病理机制尚不完全清楚，但很可能与肠道菌群的失调有关。动物实验和人群实验均证明，摄入HMOs中的二唾液酸-N-四糖（DSLNT）可以降低新生儿患坏死性小肠结肠炎的几率[5-6]。还有研究表明，母乳喂养的婴儿患坏死性小肠结肠炎的发病率比配方奶喂养婴儿低6~10倍。

　　HMOs在胃肠道内很难被消化吸收，极大部分被肠道微生物用作碳源，成为多种有益菌如双歧杆菌和乳酸菌的美味佳肴。它们可选择性促进有益菌的生长，抑制有害菌的繁殖，进而调节肠道微生物的动态平衡。例如，长双歧杆菌不仅可以消化2'-FL、3-FL和乳糖-N-二岩藻四糖（LDFT）等岩藻糖基化的HMOs，还可消化3'-唾液酸乳糖（3'-SL）、6'-唾液酸乳糖（6'-SL）等唾液酸化的HMOs，而乳糖-N-新四糖（LNnT）可单独作为婴儿双歧杆菌的碳源，维持婴儿双歧杆菌的生长[7]。在婴幼儿肠道菌群建立的关键时期，HMOs为其塑造健康的生长机制，极大地促进了婴幼儿的肠道健康。成年人肠道内缺少HMOs，所以缺乏有益菌两歧双歧杆菌。

图2 人乳寡糖的重要生物活性

　　人乳酸性寡糖中的唾液酸可用作人脑神经节苷酯唾液酸蛋白合成的前体，从而促进人脑的发育[8]。HMOs种类与人乳提供者的Lewis血型和分泌型密切相关。人类ABO（H）血型是按照红细胞上的血型物质不同而划分的，在大多数人的唾液、胃液、泪液和尿液等体液中也出现了类似的血型物质，HMOs就属于此类物质。它们可以作为细胞表面的受体，承担信号转导因子的功能，并且可以作为离子转运通道，起重要的交通枢纽作用[9-10]。（详情请点击阅读原文）

HMOs的商业化应用及挑战

　　基于以上重要的生物活性，HMOs已经成为需要商业化产品的重要添加成分。在国际上，HMOs的应用已较为成熟，例如，美国和欧盟多年前就批准HMOs用于婴幼儿配方食品，跨境购添加HMOs的配方奶粉在我国市场占比已超50%，累计销售额达400亿元以上，且无消费者投诉，食用安全性得到长期验证[11]。2023年，我国正式批准2'-FL和LNnT两种HMOs作为食品营养强化剂，用于婴幼儿配方食品、儿童调制乳粉和特殊医学用途配方食品，添加量分别为0.7~2.4g/L和0.2~0.6g/L，标志着我国配方食品向母乳化迈出重要一步。此外，研究证实，HMOs对儿童和成年人同样安全有效，未来有望拓展到更多功能性食品中，为全人群健康提供支持。

　　然而，人乳寡糖在应用过程中还存在诸多困难与问题。首先，在HMOs的生产技术方面存在瓶颈，由于商业化需求量大，难以靠天然的母乳来源获取大量的HMOs，工业上一般采取生物合成的方法（如生物酶法合成）来实现HMOs的批量化生产，并取得了一定的成效。例如，2'-FL和LNnT等HMOs已实现商业化生产与应用，但是由于多数的HMOs结构复杂，需要多种生物酶的协同反应，这就导致了催化效率低下，且副产物多，从而限制了纯度和产率。分支结构复杂的HMOs需要的反应条件更为精准苛刻，目前仅处于科学研究阶段，尚且无法实现规模化生产。其次，目前科学界对于HMOs功能的研究尚未透彻，功能验证不充分。尽管已有研究表明，HMOs具有调节肠道菌群、增强免疫和抗病毒等作用，但是部分作用机制和原理还未阐述明确，并且缺乏临床数据的支持。最后，由于科普教育工作的投入成本较高，普及教育难以覆盖全部人群，除少数专业人员外，公众对于HMOs的认知尚处于初期阶段，对于产品的认可程度还需要提升，这在一定程度上影响了HMOs产品的推广和应用。

HMOs的发展及应用前景

　　HMOs作为母乳中的"活性黄金"，既往研究被证实是肠道健康的"调节器"、免疫系统的 "启蒙者" 和抗感染的 "天然屏障"。从天然母乳到商业化生产，从婴幼儿配方食品到全人群功能性产品，HMOs的应用拓展见证了食品营养学的进步。尽管存在诸多问题，通过广泛的科普交流和产学研合作深化，可以在一定程度上解决HMOs应用面临的问题，HMOs的发展和应用前景仍然保持乐观。

　　HMOs的核心应用领域仍是婴幼儿配方奶生产，由于HMOs的生物活性，添加HMOs的配方奶粉更接近于人乳的功能，未来将是高端婴幼儿奶粉的必争之地。随着HMOs功能研究的不断深入，有望成为成年人营养与功能性食品领域的新宠。因有利于有益菌的特殊生物活性，在益生菌补充产品、功能保健饮料以及酸奶产品中添加HMOs，将满足消费者肠道健康和增强免疫的需求。另外，鉴于HMOs与病毒和细菌结合的能力，有望成为医药领域的新型佐剂，在阻断病毒黏附、降低感染风险等方面发挥重要作用。在未来的发展进程中，针对特定人群如早产儿、免疫低下人群、老年人，为他们定制HMOs参与的干预策略将成为可能。我们有理由相信，在科技高速发展的时代背景下，HMOs将为更广泛的人群带来健康福祉，成为全社会人民贴心的健康卫士。

　　参考文献

　　[1] Ballard O, Morrow A L. Human milk composition: nutrients and bioactive factors. Pediatr Clin North Am, 2013, 60(1): 49-74

　　[2] Chen X. Human milk oligosaccharides (HMOS): structure, function, and enzyme catalyzed synthesis. Adv Carbohydr Chem Biochem, 2015, 72: 113-190

　　[3] Pacheco A R, Barile D, Underwood M A, et al. The impact of the milk glycobiome on the neonate gut microbiota. Annu Rev Anim Biosci, 2015, 3: 419-445

　　[4] Smilowitz J T, Lebrilla C B, Mills D A, et al. Breast milk oligosaccharides: structure-function relationships in the neonate. Annu Rev Nutr, 2014, 34: 143-169

　　[5] Jantscher-Krenn E, Zherebtsov M, Nissan C, et al. The human milk oligosaccharide disialyllacto-N-tetraose prevents necrotising enterocolitis in neonatal rats. Gut, 2012, 61(10): 1417-1425

　　[6] Autran C A, Kellman B P, Kim J H, et al. Human milk oligosaccharide composition predicts risk of necrotising enterocolitis in preterm infants. Gut, 2018, 67(6): 1064-1070

　　[7] Vandenplas Y, Berger B, Carnielli V P, et al. Human milk oligosaccharides: 2'-fucosyllactose (2'-FL) and lacto-N-neotetraose (LNnT) in infant formula. Nutrients, 2018, 10(9): 1161

　　[8] Bode L. Human milk oligosaccharides: every baby needs a sugar Mama. Glycobiology, 2012, 22(9): 1147-1162

　　[9] Zakhour M, Ruvo?n-Clouet N, Charpilienne A, et al. The alphaGal epitope of the histo-blood group antigen family is a ligand for bovine norovirus Newbury2 expected to prevent cross-species transmission. PLoS Pathog, 2009, 5(7): e1000504

　　[10] Nystr?m K, Le Gall-Reculé G, Grassi P, et al. Histo-blood group antigens act as attachment factors of rabbit hemorrhagic disease virus infection in a virus strain-dependent manner. PLoS Pathog, 2011, 7(8): e1002188

　　[11] 荫士安, 刘彪. 目前我国市场上添加HMOs产品的状况 [Z/OL]. 北京: 中国营养保健食品协会，2025 [2026-03-09]. https://www.cnhfa.org.cn/kpfx/kpwzqt/show/9567

　　作者简介

　　黄纯翠：中国科学院生物物理研究所副研究员，研究领域为糖组学与糖生物学。

（作者：黄纯翠）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）