载脂蛋白E如何掌管脂质稳态，影响神经疾病？

　　当我们谈论大脑健康时，往往聚焦于神经元的数量、电信号传递、突触的连接强度，却往往忽视了一种关键物质"脂质"。作为大脑中含量最高的有机物（占干重的50%以上），脂质不仅是神经细胞膜的主要成分之一，更是维持信号传导、能量代谢的关键分子。假如把大脑比喻为一座由数百亿神经元组成的精密工厂，神经元是机器，脂质（胆固醇、磷脂等）就好比是润滑油。维持这座工厂高效运转的关键，就在于确保脂质的供应、运输和使用始终处于一种精密的动态平衡状态，我们称之为大脑脂质稳态。而大脑的脂质稳态，更像一场精密的"物流调控"，需要多种蛋白质协同运作。载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）则像是"分子货车"，负责把需要的各种脂质精准投递到神经元。ApoE的功能异常可能打破这场平衡，成为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、脑血管病等神经退行性疾病的推手。

大脑脂质稳态

　　要理解ApoE的作用，首先需要认识大脑"脂质稳态"的重要性。

　　神经细胞（神经元、神经胶质细胞）功能高度依赖脂质。脂质是神经元细胞膜的核心成分，如果胆固醇含量异常会导致膜流动性失衡，直接影响神经元的信号接收与传递；脂质稳态破坏还会导致突触结构萎缩或功能障碍，引发学习记忆衰退；脂质又影响着髓鞘的形成与维护、轴突运输的动力支持，这都关系到神经信号高效传导；此外，脂质不仅是直接的信号分子，神经递质合成与释放，如某些脂质是神经递质（如多巴胺、血清素）合成酶的激活剂，其稳态为神经递质的稳定产生提供保障，稳态失衡则可能导致抑郁症发生。多种神经系统疾病都发现与脂质稳态相关。

　　正是因为大脑中种类繁多的脂质，形成了复杂的功能网络，大脑的正常功能才能得以维持。这些脂质并非静止存在，而是处于动态平衡中。神经细胞不断合成新的脂质，通过特定蛋白转运到需要的部位（如突触、髓鞘），而老化或受损的脂质会被分解为小分子，后被重新利用或被代谢掉。且在神经炎症、组织缺血等应激条件刺激下，脂质组成会快速调整以维持细胞存活。这种平衡一旦被打破，可能引发一系列连锁反应,如胆固醇堆积会导致淀粉样蛋白沉积，鞘脂代谢异常会破坏髓鞘完整性，最终影响神经元功能。

ApoE:大脑脂质的调节器

　　ApoE作为大脑中脂质和胆固醇的主要转运蛋白，主要由神经胶质细胞产生，在脂蛋白代谢和胆固醇的再分布中起着关键作用。且ApoE可清除炎症分子和致病分子，使ApoE在免疫功能中发挥作用[1]。长期以来，ApoE一直是动脉粥样硬化和心血管疾病领域研究的重点对象。正常情况下，ApoE把由星形胶质细胞生成的胆固醇、磷脂裹成脂蛋白颗粒。通过 低密度脂蛋白受体（LDLR）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）等受体把脂质送进神经元或髓鞘细胞，用于修突触、长轴突[2-3]。作用结束后，多余的脂质被带回星形胶质细胞循环利用。

　　然而，ApoE并非千篇一律。决定其结构和功能的关键，在于其基因编码存在三种常见的变异形式，分别产生ApoE2、ApoE3和ApoE4蛋白，其中ApoE4是多种神经疾病的高危因子。尽管三者的对大脑的健康程度影响甚大，但三种蛋白质仅存在两个位点的氨基酸区别。ApoE3是最常见的亚型（约占人群70%），脂质转运效率适中，能稳定维持大脑脂质平衡。ApoE2的脂质结合能力最强，转运效率高，有研究发现，ApoE2甚至可能降低某些疾病风险（如脑血管病）。

　　而ApoE4的脂质结合能力弱，其运输效率低下。ApoE4无法及时将神经元产生的代谢垃圾（如氧化胆固醇）运出，导致脂质在细胞内堆积，诱发氧化应激；ApoE4还会与大脑中的Aβ结合，促进其聚集形成炎性斑块，这成为了AD的典型病理特征[4-5]；大脑高胆固醇负荷也可诱导血脑屏障损伤，让外周有害物质更容易侵入大脑，加重炎症和神经胶质细胞介导的慢性炎症[6-7]。

　　数据显示，ApoE4是AD的最强遗传风险因素，约60%~80% AD患者为ApoE4携带者，携带一个 ApoE4 等位基因会增加3~4倍患晚发型AD的风险，携带两个等位基因会增加9~15倍患病风险[8]。在脑血管病中，ApoE4也会通过促进脂质沉积加速动脉硬化，增加中风风险[9]。

靶向ApoE的疾病干预思路

　　鉴于ApoE4在破坏大脑脂质稳态、驱动神经退行性疾病中的核心作用，它自然成为科学家们寻求干预策略的关键靶点。

　　策略一，增强脂质转运：研发模拟ApoE2功能的药物，以此来补充提高ApoE4的脂质结合能力，帮助清理堆积的脂质[10]。

　　策略二，抑制ApoE4的有害作用：通过小分子药物阻断ApoE4与淀粉样蛋白的结合，减少斑块形成，以达到改善AD的作用[11-12]。

　　策略三，降低ApoE4水平：由于ApoE4与AD高发病率之间的关系，多项研究意在寻找降低ApoE4表达水平以降低其对大脑造成的病理损伤。例如开发直接作用于ApoE4的单克隆抗体[13]；通过基因编辑沉默ApoE4基因表达[14]；或通过反义寡核苷酸（ASO）通过序列特异地抑制ApoE4表达，也有望成为治疗神经系统疾病的潜在方法[15]。

　　策略四，生活方式调控：饮食中的Omega-3脂肪酸、膳食纤维等，可能通过改善脂质代谢，部分抵消ApoE4的风险。已有研究显示，地中海饮食可降低ApoE4携带者的AD发病率[16]。

　　此外，在研究中发现，一些老药、中药（如二甲双胍[17]、白藜芦醇[18]等）可能也在ApoE的作用过程中起调节作用，为ApoE的作用机制和新药开发提供思路。虽然研究进展迅速，但大多数治疗方法依旧只停留在动物研究，或者早期临床试验阶段。效果不足或副作用的产生让我们意识到，ApoE4的作用是多面的，脂质稳态可能只是其中一个重要的部分，全面综合治疗可能为未来主攻方向。这些研究不仅为疾病防治提供了新靶点，更揭示了一个核心规律：大脑的健康，离不开脂质稳态的"精细平衡"，而ApoE正是这场平衡的关键因子。（详情请点击阅读原文）

　　大脑占体重2%，却含全身25%的胆固醇！每一次思考、记忆、行动，都依赖脂质稳态的无声护航。研发靶向脂质稳态的神经疾病干预方法具有广泛的前景。

　　参考文献

　　[1] Tudorache I F, Trusca V G, Gafencu A V. Apolipoprotein E - A multifunctional protein with implications in various pathologies as a result of its structural features. Comput Struct Biotechnol J, 2017, 15: 359-365

　　[2] Huynh T V, Davis A A, Ulrich J D, et al. Apolipoprotein E and Alzheimer's disease: the influence of apolipoprotein E on amyloid-β and other amyloidogenic proteins. J Lipid Res, 2017, 58(5): 824-836

　　[3] Lee H, Aylward A J, Pearse R V 2nd, et al. Cell-type-specific regulation of APOE and CLU levels in human neurons by the Alzheimer's disease risk gene SORL1. Cell Rep, 2023, 42(8): 112994

　　[4] Verghese P B, Castellano J M, Holtzman D M. Apolipoprotein E in Alzheimer's disease and other neurological disorders. Lancet Neurol, 2011, 10(3): 241-252

　　[5] Castellano J M, Kim J, Stewart F R, et al. Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid-β peptide clearance. Sci Transl Med, 2011, 3(89): 89ra57

　　[6] Chen Y, Yin M, Cao X, et al. Pro- and anti-inflammatory effects of high cholesterol diet on aged brain. Aging Dis, 2018, 9(3): 374-390

　　[7] Duong M T, Nasrallah I M, Wolk D A, et al. Cholesterol, atherosclerosis, and APOE in vascular contributions to cognitive impairment and dementia (VCID): potential mechanisms and therapy. Front Aging Neurosci, 2021, 13: 647990

　　[8] Neu S C, Pa J, Kukull W, et al. Apolipoprotein E genotype and sex risk factors for Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA Neurol, 2017, 74(10): 1178-1189

　　[9] Li Z, Shue F, Zhao N, et al. APOE2: protective mechanism and therapeutic implications for Alzheimer's disease. Mol Neurodegener, 2020, 15(1): 63

　　[10] Feng M, Cui D, Li Y, et al. Carnosic acid reverses the inhibition of ApoE4 on cell surface level of ApoER2 and reelin signaling pathway. J Alzheimers Dis, 2020, 73(2): 517-528

　　[11] Chen Y, Song S, Parhizkar S, et al. APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread. Cell, 2024, 187(2): 428-445.e20

　　[12] Marino C, Perez-Corredor P, O'Hare M, et al. APOE Christchurch-mimetic therapeutic antibody reduces APOE-mediated toxicity and tau phosphorylation. Alzheimers Dement, 2024, 20(2): 819-836

　　[13] Gratuze M, Jiang H, Wang C, et al. APOE antibody inhibits aβ-associated tau seeding and spreading in a mouse model. Ann Neurol, 2022, 91(6): 847-852

　　[14] Bales K R, Verina T, Dodel R C, et al. Lack of apolipoprotein E dramatically reduces amyloid beta-peptide deposition. Nat Genet, 1997, 17(3): 263-264

　　[15] Leavitt B R, Tabrizi S J. Antisense oligonucleotides for neurodegeneration. Science, 2020, 367(6485): 1428-1429

　　[16] Zhang X, Yuan T, Chen X, et al. Effects of DHA on cognitive dysfunction in aging and Alzheimer's disease: The mediating roles of ApoE. Prog Lipid Res, 2024, 93: 101256

　　[17] Zhang J, Lin Y, Dai X, et al. Metformin treatment improves the spatial memory of aged mice in an APOE genotype-dependent manner. FASEB J, 2019, 33(6): 7748-7757

　　[18] Chen M H, Liu X Z, Qu X W, et al. ApoE-modified liposomes encapsulating resveratrol and salidroside alleviate manifestations of Alzheimer's disease in APP/PS-1 mice. Drug Dev Ind Pharm, 2023, 49(9): 559-571

　　作者简介

　　陈是燏：宁波大学医学部基础医学院研究生；研究方向：抑郁症的病理机制与干预治疗研究。

　　应佳芹：宁波大学医学部基础医学院本科生；研究方向：阿尔茨海默病的病理机制与中药治疗研究。

　　李丽萍：宁波大学医学部基础医学院副教授；研究方向：阿尔茨海默病的病理机制与干预治疗研究。

（作者：陈是燏、应佳芹、李丽萍）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）