豆科植物中的“智能降糖钥匙”

　　糖尿病，这个素有"甜蜜杀手"之称的代谢性疾病，正无声地肆虐全球。糖尿病患者每天需要与血糖"斗智斗勇"，传统胰岛素注射带来的疼痛和不便，让许多患者不胜其烦。然而，陈正望教授首次从大自然中发现了一把可能改变游戏规则的"智能钥匙"--抑制剂胱氨酸结（inhibitor cystine knot，ICK）模式多肽[1]。生理功能研究显示，这类肽通过口服递送方式发挥作用，不仅有望让糖尿病患者告别针头，还能"智能"地调节血糖平衡，这为糖尿病治疗带来了令人振奋的新希望。

ICK模式多肽是什么？

　　ICK模式多肽是豆科植物（如豌豆、大豆、黄芪）种子中的一类特殊小分子蛋白质，常见的ICK多肽包括PA1b、Aglycin、Vglycin、Dglycin、Iglycin、aM1等，均由37个左右的氨基酸组成[2-6]。其核心特点是含有3对二硫键（一种特殊的化学键）形成一个紧密的"结"结构，类似分子间的"钢筋"交叉编织，形成稳定的三维结状结构。这种结构就像一件"分子防弹衣"，ICK模式多肽具备抵抗胃酸和消化酶的破坏能力，从而在口服后依然保持活性，为口服降糖药提供了可能，成为口服降糖药的理想候选者[7]。（详情请点击阅读原文）

ICK模式多肽如何指挥"血糖平衡"？

　　与传统糖尿病药物不同，ICK模式多肽像一位"全能指挥家"，通过多途径在各个组织中有效调节血糖：

　　激活细胞"信号网：ICK多肽能够模拟胰岛素的作用，通过激活胰岛素受体（IR1/2）和AKT蛋白，像打开细胞吸收葡萄糖的"开关"，促进肌肉和肝脏组织高效利用葡萄糖[2]。

　　修复胰腺功能：ICK模式多肽通过PI3K/AKT/Erk等通路保护胰腺细胞免于糖脂毒性诱导的凋亡，促进胰岛素分泌，甚至修复受损的胰腺组织，从根源上改善血糖调控[8-9]。

　　改善胰岛素抵抗：许多糖尿病患者存在胰岛素抵抗，即细胞对胰岛素的反应减弱。在脂肪细胞中，它们能减少氧化应激和炎症，逆转胰岛素抵抗，让细胞重新"听懂"胰岛素的指令[10]。

　　以大豆中的Aglycin为例，长期口服不仅能降低空腹血糖，还能修复受损的胰腺功能，效果堪比"植物胰岛素"[2]。

ICK模式多肽如何闯过"消化关"？

　　在生物医药领域，口服蛋白质药物一直面临着难以逾越的"消化关"挑战。传统蛋白质药物如胰岛素，在口服后往往被胃酸和消化酶分解殆尽。然而，ICK模式多肽凭借3对二硫键形成的刚性三维结构，犹如为多肽穿上了"分子铠甲"，使其能抵抗胃酸变性，在消化道中稳如泰山。动物实验证实，Aglycin口服后不仅能完整通过消化道屏障进入血液循环，更能持续发挥稳定的降糖功效[11]。

　　从实验室到药房还有多远？

　　优势：

　　（1）精准调控：避免传统药物"用力过猛"导致的低血糖；

　　（2）天然安全：长期口服实验显示对各器官无明显毒性[12]；

　　挑战：

　　（1）量产难题：100公斤豆子只能提取几毫克多肽，产率低下；

　　（2）个体差异：如何确保不同患者的口服效果一致仍需探索。

ICK模式多肽引领治疗革命

　　ICK多肽的发现为糖尿病治疗提供了新思路，未来或许能开发出口服便捷、副作用小的新型降糖药物，它们可能被制成口服片剂、智能贴片，甚至与现有药物联用，形成"组合拳"。更令人兴奋的是，ICK多肽的"胱氨酸结"结构本身就是一个天然药物设计模板。科学家正尝试改造其表面结构，开发针对癌症、炎症等疾病的新型药物。

　　（注：本文内容基于科学研究，具体治疗请遵医嘱。）

　　参考文献

　　[1] Dun X P,Wang J H,Chen L,et al. Activity of the plant peptide aglycin in mammalian systems. Febs J,2007,274(3):751-759

　　[2] Lu J,Zeng Y,Hou W,et al. The soybean peptide aglycin regulates glucose homeostasis in type 2 diabetic mice via IR/IRS1 pathway. J Nutr Biochem,2012,23(11):1449-1457

　　[3] Wu Y,Zhao R,Li M,et al. Novel soybean peptide iglycin ameliorates insulin resistance of high-fat diet fed C57BL/6J mice and differentiated 3T3L1 adipocytes with improvement of insulin signaling and mitochondrial function. Food Sci Hum Wellness,2022,11(6):1565-1572

　　[4] Zhao H,Dan P,Xi J,et al. Novel soybean polypeptide dglycin alleviates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Int J Biol Macromol,2023,251: 126347

　　[5] Jiang H,Feng J,Du Z,et al. Oral administration of soybean peptide Vglycin normalizes fasting glucose and restores impaired pancreatic function in Type 2 diabetic Wistar rats. J Nutr Biochem,2014,25(9):954-963

　　[6] Huang J,Wong K H,Tay S V,et al. Astratides: insulin-modulating,insecticidal,and antifungal cysteine-rich peptides from astragalus membranaceus. J Nat Prod,2019,82(2):194-204

　　[7] Dutta B,Loo S,Kam A,et al. Plant-derived cell-penetrating microprotein α-astratide AM1 targets Akt signaling and alleviates insulin resistance. Cell Mol Life Sci,2023,80(10):293

　　[8] Yao C C,Tong Y X,Jiang H,et al. Native polypeptide vglycin prevents nonalcoholic fatty liver disease in mice by activating the AMPK pathway. J Funct Foods,2020,73: 104110

　　[9] Gao C,Sun R,Xie Y R,et al. The soy-derived peptide Vglycin inhibits the growth of colon cancer cells in vitro and in vivo. Exp Biol Med: Maywood,2017,242(10):1034-1043

　　[10] Jiang H,Tong Y,Yan D,et al. The soybean peptide vglycin preserves the diabetic β-cells through improvement of proliferation and inhibition of apoptosis. Sci Rep,2015,5: 15599

　　[11] 鲁憬莉,谢胜男,曾莹,等. 胰安肽口服改善糖脂代谢作用研究. 中国药学杂志,2010,45(20):1552-1555

　　[12] 奚炜,鲁憬莉,金桂兰,等. 胰安肽体外生物稳定性研究及安全性评价. 中国药房,2012,23(17):1562-1564

　　作者简介

　　陈林芳：湖北工业大学 生命健康与工程学院生物与医药研究生。研究方向：生物工程；ICK模式多肽的外源表达及活性研究。

　　尧晨光：湖北工业大学生命科学与健康工程学院硕士生导师。研究方向：多肽类药物结构和功能，代谢性疾病发病机制与干预策略。

（作者：陈林芳、尧晨光）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）