A) 揭示了长链非编码RNA lncTCF7调控人肝癌干细胞自我更新的作用及其分子机制
我们通过转录组芯片鉴定了人肝癌干细胞和非干细胞中差异表达的长链非编码RNA，其中lncTCF7在人肝癌干细胞和肝癌组织中显著高表达，并且定位在细胞核中。沉默lncTCF7表达，显著下调肝癌细胞重要干性转录因子的表达和体外干细胞小球的形成能力，且在动物体内显著抑制肝癌的形成和生长。lncTCF7高表达，显著促进了肝癌干细胞的自我更新能力。进一步研究发现，lncTCF7主要通过调控TCF7而活化Wnt信号通路，从而激发肝癌干细胞的自我更新作用。lncTCF7通过招募染色质重塑复合物SWI/SNF，结合到TCF7基因的启动子区，启动TCF7基因的转录。沉默SWI/SNF组分的表达则显著抑制了TCF7的转录，从而阻止了Wnt信号的活化。综上所述，lncTCF7通过招募SWI/SNF复合物，激活Wnt信号通路，在肝癌干细胞自我更新的维持中发挥重要作用。该研究成果被Cell Stem Cell（2015）接收发表。
B) 发现了Sox2蛋白通过识别胞内细菌DNA活化嗜中性粒细胞促炎症反应的新功能
我们发现Sox2蛋白在嗜中性粒细胞的细胞质中高表达，而且在细菌感染的情况下，Sox2与入侵的细菌共定位，且呈现明显的斑点状分布。在粒细胞条件性敲除Sox2基因的小鼠抵抗细菌感染的能力显著降低，并且嗜中性粒细胞产生促炎症因子的能力明显下降，表明Sox2蛋白在抵抗细菌感染中发挥重要作用。进一步研究发现，嗜中性粒细胞胞浆内的Sox2蛋白通过其HMG结构域与入侵细菌的DNA结合，该识别具有DNA序列特异性。Sox2蛋白在结合细菌DNA之后发生二聚化，二聚化的Sox2蛋白能够招募TAB2蛋白，继而活化TAK1蛋白激酶，从而引起NFB信号通路的活化，导致嗜中性粒细胞促炎症因子的分泌。综上所述，Sox2蛋白作为胞内细菌DNA的识别子，激活嗜中性粒细胞，激发机体的天然免疫反应，抵御病原微生物的感染。对嗜中性粒细胞活化机制的揭示，为操纵白细胞治疗感染性疾病具有重要的指导意义。该研究成果被Nature Immunology（2015）接收发表。
C）阐明了 Zic2通过Oct4促进肝癌干细胞的自我更新的机制
我们发现了Zic2在肝癌干细胞中高表达，并促进肝癌干细胞的自我更新。在Zic2敲除的细胞中，Oct4下游的靶基因都有明显的抑制。我们用Cas9将Oct4启动子区域上与Zic2结合的区段敲除掉，发现Zic2高表达对小球形成没有明显的影响，说明Zic2对小球形成的影响依赖于其与Oct4启动子区域的活化和Oct4的表达。通过酵母双杂交，我们发现Zic2和Rbbp4相互作用。我们用Cas9将NURF复合物的核心组分BPTF敲除，检测发现BPTF敲除细胞的小球形成能力受到明显抑制，这说明BPTF对肝癌干细胞的自我更新至关重要。同时，我们发现在Zic2敲低的细胞中，NURF与Oct4启动子的结合明显受到影响，这进一步证实了Zic2招募NURF复合物到Oct4的启动子区域，并由此促进了肝癌干细胞的自我更新。该研究成果被J Clin Invest.（2015）接收发表。
D) 证明了胰岛素信号通路调控造血干细胞向淋巴谱系发育
我们发现InsR基因缺失的小鼠MPP细胞中Ikaros基因的表达出现明显的下降。Ikaros基因是淋巴细胞谱系建立过程中重要的转录因子，它的增高是淋巴细胞发育过程中的重要标志。研究者发现，InsR基因与Ikaros的表达正相关，在InsR基因缺失的细胞中Ikaros的表达水平较低，而在InsR基因高表达的细胞中Ikaros的表达水平则较高。更进一步的分析表明，InsR通过活化细胞内重要的信号调控因子mTOR引起了STAT3的非经典的磷酸化。磷酸化后的STAT3进入到细胞核中并于Ikaros基因的启动子区域结合，正向调控Ikaros基因的表达。该研究成果被J Exp Med（2015）接收发表。
E) 阐明了C8orf4通过抑制Notch2信号通路抑制肝癌干细胞的自我更新的分子机制
我们分析了大量的mRNA转录组数据库，筛选了一些在肝癌和肝脏干细胞中同时变化的编码基因，发现C8orf4在肝癌、肝脏干细胞和肝癌干细胞中极低表达。体外肿瘤小球形成和梯度稀释移植瘤模型等证实了C8orf4能够抑制肝癌干细胞的自我更新。进一步发现，C8orf4能够和Notch2的胞内段（N2ICD）相互作用并阻断N2ICD的入核，进而抑制Notch信号通路，负向调控肝癌干细胞的自我更新。该工作首次阐明了C8orf4通过阻断Notch通路，进而负向调节肝癌干细胞的干性维持。我们还发现，Notch2信号的活化程度与肝癌病人的复发及预后呈正相关，靶向干预Notch2信号有可能成为肝癌干细胞治疗的新靶点。该研究成果被Nature Communications（2015）接收发表。
F) 阐释了IRTKS负向调控机体抗RNA病毒反应的机制
我们寻找到了IRTKS新的相互作用蛋白PCBP2。PCBP2能够通过促进MAVS的泛素化降解负向调节机体的抗RNA病毒反应。在此过程中，PCBP2会从细胞核转运进入细胞浆中，但其转运的机制尚不明确。IRTKS与PCBP2结合后能够促进PCBP2的苏木化修饰，经过苏木化修饰后的PCBP2能够出核，从而参与MAVS的泛素化修饰过程。进一步的研究表明，IRTKS在细胞核内能够招募Ubc9等促进苏木化的连接酶复合物，从而介导PCBP2的转录后蛋白修饰。该研究成果被Nature Communications（2015）接收发表。
