周海宁研究组发现巨噬细胞逆转肝纤维化的新机制

　　基因的适时适量表达是生命活动正常运行的基础。肝纤维化作为大多数慢性肝病的共同病理通路，其本质是细胞外基质（即疤痕组织）在肝脏中的过度沉积。慢性肝病每年在全世界造成近200万人死亡，但目前尚无有效的抗纤维化药物问世。巨噬细胞作为免疫系统中兼具促炎和组织修复功能的"双面手"，在肝纤维化的发生与消退中发挥着核心调控作用。然而，巨噬细胞如何在促进疤痕形成与驱动疤痕消退这两种相反功能之间做出选择，是该领域长期悬而未决的重要科学问题。

　　2026年8月21日，周海宁研究团队在《PNAS》在线发表了题为“Macrophages diverge into profibrotic SAMs and proresolving ReM2 cells to regulate liver fibrosis”的研究论文。研究团队综合运用单细胞RNA测序、空间转录组学（Stereo-seq）和免疫荧光成像等前沿技术，揭示了巨噬细胞如何通过"吞噬"而非"分泌"来逆转肝纤维化的分子机制。

　　研究发现，ReM2与已知的促纤维化疤痕相关巨噬细胞（scar associated macrophages，SAMs）在转录组水平上截然不同：ReM2不表达TREM2和GPNMB等SAMs的标志物，而是特异性高表达FCGR4、ITGA4和ITGAL三种与吞噬功能密切相关的表面受体。通过单细胞测序和空间转录组学的联合分析，研究团队发现ReM2在肝纤维化进展期即开始出现，并在纤维化消退期持续扩增，最终成为消退期肝脏中占比最高的巨噬细胞亚群，其数量超过SAMs十倍以上。空间定位分析进一步显示，ReM2特异性地聚集在胶原蛋白沉积的纤维化微环境中，提示其与疤痕组织存在直接的物理相互作用(图1)。

图1. SAM/ReM2群体模型图

　　注：稳态下以单核细胞为主；损伤促进单核细胞向SAM分化，并伴有少量单核细胞向ReM2的定向分化；恢复期表现为SAM快速减少，同时ReM2持续累积。

　　更重要的是，研究团队揭示了ReM2清除疤痕组织的分子机制。研究发现，ReM2通过两种受体介导的途径实现细胞外基质的清除：一是ITGA4直接识别并结合纤连蛋白（fibronectin）；二是FCGR4识别被内源性IgG2a抗体"标记"的胶原蛋白I，进而介导抗体依赖性的吞噬清除。免疫共沉淀实验证实，在纤维化肝脏中，IgG抗体与胶原蛋白I形成稳定的免疫复合物。体内功能实验进一步验证了这一机制：在纤维化消退期分别阻断FCGR4或ITGA4，均显著延迟了纤维化的消退；通过遗传手段清除ITGA4阳性的ReM2细胞，同样阻碍了疤痕的清除。这些实验充分证明，FCGR4和ITGA4是ReM2执行疤痕清除功能所不可或缺的关键分子。

　　基于上述发现，研究团队提出了"巨噬细胞受体介导的细胞外基质吞噬清除"的新模型：ReM2巨噬细胞不依赖传统的分泌型基质金属蛋白酶（MMPs）来降解疤痕，而是通过表面受体FCGR4和ITGA4直接识别并吞噬胶原蛋白和纤连蛋白，从而实现纤维化的主动逆转。这一发现突破了巨噬细胞主要依赖分泌酶类发挥促消退功能的经典认识，将巨噬细胞介导的纤维化逆转从"酶解"范式拓展至"吞噬"新范式。

　　长期以来，巨噬细胞在肝纤维化消退中的功能一直存在争议。该研究将单细胞测序、空间转录组学、谱系示踪和功能验证整合为统一的研究体系，在单细胞和空间分辨率上精准定义了ReM2的分子特征、时空动态和效应机制，为理解组织纤维化的逆转提供了全新的理论框架，也为抗纤维化药物研发提供了FCGR4和ITGA4等潜在新靶点（图2）。

图2. ReM2介导ECM降解的机制图

　　注：ReM2通过ITGA4-FN结合和FCGR4识别被IgG2a标记的FN/胶原I复合物来介导ECM降解。

　　中国科学院生物物理研究所博士张德臻、博士研究生刘欣杰为论文共同第一作者。中国科学院生物物理研究所周海宁研究员、中山大学附属第一医院罗镇华教授、桂林医科大学第一附属医院金俊飞教授为论文共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项等项目的资助。

　　文章链接：

　　https://doi.org/10.1073/pnas.2611441123

（供稿：周海宁研究组）